复旦大学生命科学学院桑庆、王磊研究团队合作研究首次发现并命名人类新遗传疾病“卵子死亡”

复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室桑庆副研究员和王磊教授团队与上海交通大学医学院附属第九人民医院生殖中心匡延平教授团队合作研究首次发现了一种新的人类遗传病，将其命名为“卵子死亡”。该研究明确了疾病的致病基因为细胞连接蛋白家族成员PANX1存在突变，并通过细胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多个角度深入揭示了致病机制，即突变通过影响蛋白糖基化、激活通道、加速ATP释放，致使表型出现。从而证明“卵子死亡”是一种全新的孟德尔遗传病及糖基化疾病，也是PANX家族成员异常的首个离子通道疾病。2019年3月28日，这一研究成果以“A pannexin 1 channelopathy causes human oocyte death”为题在线发表于Science杂志子刊ScienceTranslationalMedicine。

该研究首次发现一种此前从未被报道过的、导致女性不孕及试管婴儿反复失败的全新临床表型，即某些患者卵子取出体外放置一段时间或受精后一段时间，会出现退化凋亡的现象，并将这种新疾病命名为“卵子死亡”。历时15年，研究团队在4个独立家系中发现PANX1存在不同的突变,明确此表型符合孟德尔显性遗传特点，证明“卵子死亡”是一种全新的孟德尔显性遗传病。PANX1为糖基化蛋白，随后在细胞及卵子中的系列功能实验证明，突变会改变PANX1的糖基化模式，被改变的糖基化模式与疾病密切相关，表明“卵子死亡”属于一种新的糖基化疾病。通过体外鼠卵子、爪蟾卵子研究显示，突变引起PANX1通道异常激活，加速卵子内部ATP释放，从而导致疾病。研究发现，4个PANX1 Knock-in突变鼠的生育力均表现正常且无明显表型。随后又发现，PANX1在人卵中的表达显著高于鼠卵，推测这可能是导致突变鼠无表型的原因。研究团队进一步制作了在卵子特异表达的野生型及突变型PANX1过表达鼠模型，鼠模型表现为不孕，且准确模拟出“卵子死亡”的表型。该研究发现了一种人类新的孟德尔遗传病、糖基化疾病及离子通道疾病“卵子死亡”，揭示了PANX1突变致疾病产生并明确了致病机制，同时提供了首个深入研究PANX1病理学功能的鼠模型。