19 948个供精人工授精AID周期不同治疗方案的妊娠结局分析

张清健 宋 革 钟小英 姜荣华 刘晓玲 郑炜炜 祝晓丽 黎敏茹 詹泽虎 蔡晓林 陈 翘

广东省计划生育科学技术研究所，国家卫生健康委员会男性生殖与遗传重点实验室(广州，510600)

供精人工授精(AID)是一种治疗男性不可逆的无精子症, 严重少、弱、畸形精子症为主的辅助生殖技术。求助AID技术的不孕夫妇多为男方因素，女方通常基础条件较好，卵巢储备功能和排卵功能正常。对这类特殊人群，如何选择安全有效且经济的治疗方案，笔者回顾分析本中心19 948个AID周期的治疗结局，探讨各治疗方案对其妊娠结局的影响，旨为临床工作提供指导

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1研究对象回顾性选择2011年1月—2017年12月在本院接受AID治疗的9497名妇女，共计19 948个周期。纳入标准: ①夫妇正常性生活≥1年，未避孕未孕；②男方≥2次精液检查符合卫生部规定的AID适应证；③女性经腹腔镜或输卵管造影检查至少有一侧输卵管通畅。排除标准: ①双侧输卵管堵塞；②多囊卵巢综合征；③子宫内膜异位症III或IV级[2]。所有夫妇术前双方均签署知情同意书。

1.1.2精液来源术中所用精子全部来源于经国家批准的人类精子库。

1.2 方法

1.2.1治疗方案的选择排卵正常的女性，进行自然周期的AID手术；其他诸如月经不规律、卵泡发育不良、排卵障碍以及反复自然周期失败等患者采用促排卵AID治疗。 3种促排方案：①从月经第3天开始使用枸橼酸氯米芬(CC, 塞浦路斯高特制药有限公司)50～100mg/d，连用5d；②从月经第3天开始使用枸橼酸他莫昔芬(上海复旦复华药业有限公司)10mg/d，连用5d；③从月经第3天开始用尿促性腺激素(hMG, 珠海丽珠公司)75 U/d, 连用5d。根据卵巢反应情况调整剂量，如没有优势卵泡，则增加37.5U/d；如优势卵泡>3个，则减少37.5 U/d。

1.2.2卵泡监测和手术时机采用阴道B超监测卵泡，结合尿黄体生成激素(LH)峰值和血清激素水平及宫颈黏液性状等方法综合评估卵泡的生长发育状况。当尿 LH 出现强阳性(++)及以上、优势卵泡平均直径≥18 mm行第1次AID手术；超声确认排卵后行第2 次AID手术。每个周期常规授精2次，部分患者在排卵24h内行单次授精。若B超监测提示有≥4个的直径≥16 mm优势卵泡，则取消该周期。

1.2.3手术方式采用Inlser评分体系进行宫颈黏液性状评分，手术当日宫颈黏液评分<10分选择宫腔内人工授精( IUI) 确，评分≥10 分宫颈内授精(ICI)。

1.2.4AID临床妊娠结局AID术后35d超声检查发现孕囊确诊为临床妊娠。活产定义为经过≥28周妊娠分娩的活婴。多胎妊娠定义为宫内妊娠孕囊>1个。

1.3 统计学处理

采用SPSS22.0软件进行数据处理，统计学方法包括卡方、Kruskal-Wallis检验、单因素方差分析、多因素logistic回归分析以及广义估计线性方程分析,P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。女方年龄、不孕年限、子宫内膜分型、每周期AID手术次数和注入前向运动精子总数等因素可影响AID治疗妊娠结局[1]，行多因素logistic回归分析来校正这些因素对结果的影响。因同一个妇女进行多个AID周期时，这些周期并不是相互独立的，故通过广义估计线性方程分析以修正其对结果的影响。

2 结果

2.1 女方基础情况

女方年龄29.6±4.2岁,不孕时间4.8±3.1年。9497例妇女共19 948个AID周期，其中自然周期14 390个、克罗米芬促排卵周期1643个、他莫昔芬2182个和hMG1733个。见表1。

表1 不同治疗方案者基础情况比较

2.2 各治疗方案生育结局的多因素logistic回归和广义估计线性方程分析

在校正了女方年龄、不孕年限、子宫内膜分型、每周期AID手术次数和注入前向运动精子总数等因素后， 经多因素logistic回归和广义估计线性方程分析发现：①自然周期组的临床妊娠率高于他莫昔芬和hMG组，CC组的临床妊娠率高于他莫昔芬组。 ②自然周期组活产率高于CC组、他莫昔芬组和hMG组，CC组的活产率高于他莫昔芬组。③CC和hMG组的多胎率高于自然周期组，CC和hMG组的多胎率高于他莫昔芬组。见表2～4。

表2 各方案临床妊娠率的多因素logistic回归和广义估计线性方程分析

表3 各治疗方案活产率的多因素logistic回归和广义估计线性方程分析

表4 各治疗方案多胎率的多因素logistic回归和广义估计线性方程分析

3 讨论

3.1 自然周期还是促排卵周期

促排卵方案能否提高宫腔内人工授精(IUI)临床妊娠率，目前仍存在学术争议。Gomez等[3]报道，年龄>40岁或有内分泌紊乱的女性，可通过促排卵提高妊娠率；但年龄<40岁的妇女，促排卵方案并不能提高其妊娠率。另有学者报道，促排卵方案可以明显提高不明原因不育夫妇的活产率[4]，但并不能提高具有较好预后的夫妇的活产率。这两项研究提示基础条件较好的女性患者，促排卵方案不能提高其妊娠率或活产率。

一项随机对照试验研究发现，对男性因素的不孕夫妇，分别采取促排卵和自然周期方案，发现前向运动精子总数<10×106/ml时，促排卵并不能提高临床妊娠结局；只有前向运动精子总数>10×106/ml时，促排卵才能提高妊娠结局[5]。对于特发性或男性因素的不孕夫妇，Goverde等[6]也支持应首先选择自然周期进行治疗。这两项研究表明，由男方因素引起的不育，女方基础条件较好，通过促排卵方案并不能提高其妊娠结局。

而求助AID的夫妇多为男方严重少、弱、畸形精子症以及无精子症，女方多数卵巢储备功能较好，排卵正常。对求助AID的妇女，有的研究支持行促排卵周期治疗[7]。也有学者研究发现，促排卵周期与自然周期妊娠率没有差异，且促排卵周期的多胎率比自然周期明显升高[8-10]。

本研究结果显示，自然周期组的临床妊娠率高于他莫昔芬和hNG组，活产率均高于CC、他莫昔芬和hMG组，多胎率CC和hMG组高于自然周期组。因此，对于没有排卵障碍的AID助孕女性，应首选自然周期治疗，可减少药物的过度刺激以及多胎妊娠等副作用，也降低了患者的经济负担。

3.2 促排卵方案的选择

促排卵最大的风险是多胎和卵巢过度刺激综合征(OHSS)。Cantineau等[11]荟萃分析发现促性腺激素(Gn)比CC和他莫昔芬具有更高的活产率和多胎率,但费用也高。Peeraer等[12]报道在夫精人工授精(AIH)的促排卵周期，低剂量的hMG的临床妊娠率为14.4%(48/334)，高于CC的8.8%(29/323)。Diamond等[13]研究发现，不明原因不孕患者应用Gn周期的临床妊娠率、活产率和多胎率(35.5%、28.3%和31.8%)高于CC促排卵周期(32.2%、23.3%和9%)。但也有些学者认为Gn的促排卵效果并不优于CC。在Dankert等[14]的一项RCT研究中，138对因男性因素或不明原因不育的夫妇，随机经CC和低剂量的重组卵泡刺激素(FSH)促排卵，每对夫妇的4个周期累积活产率分别为28%和27%，未见差异。在另一项RCT研究中，男性因素或不明原因不育的93对夫妇，Gn和CC持续妊娠率分别为11.6%和18.0%，两者也没有统计学差异[15]。

上述学术争议可能部分源于各研究对象的不同病因造成。本文研究结果显示，他莫昔芬组虽在多胎率方面低于CC组与hMG组，但其临床妊娠率和活产率低于CC组；CC组与hMG组间临床妊娠率、活产率和多胎率皆无明显差异。因此，本文认为求助于AID手术的妇女，促排卵治疗应从CC价格便宜的一线药物开始。