严重创伤失血多器官功能不全综合征患者胰岛β细胞功能与炎性反应、主要脏器功能的关系

许慧慧，陈志乐，孟云霞，于航，吴维雄

多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的定义是患者发生严重创伤后所出现≥2个重要组织器官(不包括原发性损伤的组织或器官)功能不全或紊乱的综合征，如手术后或者外伤等所出现的大出血[1-2]。该种疾病常常涉及到人体的多种组织和器官，特别是心、肝、肾等重要脏器的功能不全。流行病学调查显示，MODS晚期的患者出现多脏器功能衰竭和病死率极高，成为患者死亡的主要原因之一[3]。患者在出现严重创伤后，合并出现全身炎性反应综合征与应激性高血糖的状态，均可以促进MODS的进展，甚而出现严重创伤后的高血糖状态、感染状态与MODS之间互相促进，形成恶性循环，而胰岛β细胞功能不全在其中扮演了较为重要的角色，特别对于高血糖的反应较为敏感[4-6]。研究显示多种血清因子都可以作为炎性反应的标记物[7]。目前文献显示，出现严重创伤或者感染的儿童患者，如果出现MODS合并高血糖则一般认为预后不佳[8]。但是严重创伤后发生MODS的高血糖患者胰岛β细胞功能出现何种变化，以及所出现的变化同炎性反应与其他主要脏器功能变化之间的相关性，尚缺乏文献报道。有鉴于此，现对严重创伤失血多器官功能不全综合征患者胰岛β细胞功能与炎性反应和主要脏器功能的关系进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年2月—2017年11月海南医学院第二附属医院重症医学科救治的严重创伤失血多脏器功能不全综合征患者146例(死亡73例为A组，存活73例为B组)及同时期在医院体检的健康者73例(C组)的资料进行回顾性分析。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①创伤失血MODS的诊断标准符合参考文献[9]；②失血量>1 500 ml或治疗24小时内失血量>外周血量的30%，伴有不同程度低血容量休克；③入院治疗前未合并有糖尿病等对血糖水平产生影响的疾病。(2)排除标准：①糖尿病患者或糖耐量异常者；②使用胰岛素治疗者；③重要脏器功能不全者；④数据不完整，无法满足本研究分析需要。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 基线资料统计： 统计记录3组受试者的性别、年龄、BMI、诱因、病程、基础疾病等情况。

1.3.2 血糖与胰岛素指标检测： 据患者的体质量，按照75 g/kg的量给予患者进行快速葡萄糖注射，在30 min后再次抽血对血糖(GLU30)和胰岛素(INS30)水平进行测定。计算患者的胰岛素分泌指数(HOMA-β)，HOMA-β=(20×INS0)/(FPG-3.5)[10]。计算患者的ΔINS30/ΔGLU30，ΔINS30/ΔGLU30=(INS30-INS0)/(GLU30-FPG)[11]。利用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪以酶法测定血糖，试剂盒购自上海酶研生物科技有限公司。胰岛素测试使用罗氏电化学放光法，利用罗氏e604全自动电化学放光仪测定，试剂盒购自罗氏诊断产品有限公司。

1.3.3 肝肾和心肌功能主要指标检测： 抽取受试者空腹肘部静脉血5 ml，离心后取上层血清，放入-70℃低温冰箱内待用。用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(SCr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)，试剂盒购自上海酶研生物科技有限公司。

1.3.4 血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平检测： 取血清利用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法测定TNF-α，试剂盒购自上海哈灵生物科技有限公司。

2 结 果

2.1 临床资料比较 3组受试者性别、年龄、体质量比较差异无统计学意义(P>0.05)；A组与B组发病诱因、病程、基础疾病比较差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 空腹糖负荷后血糖与胰岛素水平指标比较 A组、B组FPG、INS0、GLU30、INS30均高于C组，HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30均低于C组(P<0.01)；A组FPG、INS0、GLU30、INS30均高于B组，HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30低于B组(P<0.05)，见表2。

2.3 肝肾和心肌功能主要指标比较 3组患者的ALT、SCr、CK-MB水平比较差异均具有统计学意义(P<0.01)，组间两两比较差异亦均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表1 3组受试者一般临床资料比较

表2 3组受试者空腹糖负荷后血糖与胰岛素水平比较

注：与C组比较，aP<0.01；与A组比较，bP<0.05

表4 HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30与主要脏器功能指标和炎性因子的相关性分析

表3 3组肝肾和心肌功能指标比较

注：与C组比较，aP<0.01；与A组比较，bP<0.01

2.4 血清TNF-α水平比较 A组、B组血清TNF-α水平分别为(143.60±21.38)ng/L、(75.80±13.17)ng/L，均高于C组(38.55±8.40)ng/L，差异有统计学意义(t/P=39.073/<0.001,20.374/<0.001);A组血清TNF-α水平显著高于B组，差异有统计学意义(t=23.069，P<0.001)。

2.5 相关性分析 HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30与主要脏器功能指标和炎性因子之间均呈负相关(P<0.05)，见表4。

3 讨 论

严重创伤患者体内大多处于紊乱的代谢状态，一方面由于创伤所导致身体的代谢状态增加，以尽快恢复损伤：另一方面又会出现应激性的高血糖状态，使能量代谢过程存在障碍。研究显示，严重创伤高血糖不仅同胰岛素抵抗关系密切，而且同胰岛β细胞分泌胰岛素量有关联[12-13]。严重创伤之后高血糖与MODS、炎性反应也具有着紧密的联系，三者相互促进，临床工作中可见严重创伤高血糖患者出现MODS与炎性反应的可能性明显高于血糖正常的患者[14]。而对于三者之间相关性研究，也是医学界的热点问题之一。

本结果显示，严重创伤失血多脏器功能不全的患者无论结局是存活还是死亡，其空腹血糖与糖负荷30 min后的血糖水平均显著高于健康者，而且死亡者又高于存活者，由此提示患者发生严重创伤后，血糖水平对于判断疾病的严重程度和患者预后具有重要的参考意义。

严重创伤MODS的定义是人体多个器官的功能不全，无法完全发挥原有作用，但不是衰竭[15-16]。本组严重创伤失血MODS的全部患者，无论结局是生存或者死亡，均存在着重要脏器的功能不全问题。本研究中以肾、肝和心肌功能作为衡量指标，主要是因为其实验室检测技术操作方便、技术成熟、结果可靠，对于早期发现严重创伤MODS患者相应脏器功能不全的灵敏度较高。有研究认为人体器官的功能不全与衰竭是两种不同的表现，如果只是脏器功能不全，患者并不一定具有典型的临床表现[17-18]；当患者出现典型的临床表现时，大多已经是器官衰竭晚期，此时欲恢复正常功能已极为困难，因此，患者的病死率非常高。故对患者MODS的早期预警、早期干预显得极为重要。

胰岛是人体内非常重要的组织，又是人体内惟一可以分泌胰岛素的细胞，与人体血糖浓度控制关系密切。所以对于胰岛β细胞功能的评估不仅需要考虑胰岛素的分泌能力，还需要将血糖刺激水平和血糖控制水平纳入考虑范围内[19]。胰岛β细胞的功能可以代偿性的拮抗胰岛素的效果，将血糖维持在正常范围内，所以一旦出现空腹血糖持续增高的情况，则一般认为是胰岛β细胞功能不全。有研究显示无论是Ⅰ型还是Ⅱ型糖尿病患者，胰岛β细胞功能均有缺陷[20]。胰岛β细胞的功能主要是：基础水平的胰岛素分泌，糖负荷之后快速分泌胰岛素。本结果显示，严重创伤失血MODS患者无论生存还是死亡的，其HOMA-β、ΔINS30/ΔGLU30等胰岛β细胞功能指标均出现了降低，而且死亡患者的数值均低于生存患者，提示该种疾病的患者均存在着胰岛β细胞功能不全，而且与疾病的严重程度之间相关。

严重创伤MODS患者的胰岛β细胞功能不全与炎性反应也具有关联性。本结果显示，死亡者的各类感染性炎性因子水平明显增高。人体出现严重创伤而且血液大量丢失之后，出现低血容量性休克与缺血缺氧状态，均会对胰岛β细胞构成伤害，而且出现严重创伤之后缺血再灌注的损伤会导致肠道屏障被破坏，发生肠源性感染与内毒素血症，也会导致血TNF-α等炎性因子出现继发性的增高，对胰岛β细胞构成损伤，这也可能是严重创伤失血MODS患者出现胰岛β细胞损伤的重要原因之一[21-23]。应该注意的是：患者出现严重创伤后并发胰岛β细胞损伤，并且已经出现了血糖增高和尿糖阳性，也不一定会出现经典的临床症状；但是此时出现代谢性酸中毒与电解质紊乱的可能性较高，会导致患者出现死亡。严重创伤后出现的胰岛β细胞损伤不同于糖尿病，糖尿病基本是慢性长期损伤，而严重创伤后的胰岛β细胞为急性损伤，提示在患者出现严重创伤后对于胰岛β细胞功能的保护是抢救的重要措施之一。

由于本研究条件所限，纳入的样本量较少，希望未来有机会进行更大规模的随机对照研究，对本研究的结果进行深入验证。

综上所述，严重创伤失血多器官功能不全综合征患者胰岛β细胞功能与感染炎性反应和主要脏器功能之间关系密切，如果在疾病早期使用胰岛素控制血糖，并且配合抗炎与抗氧化治疗，保护胰岛β细胞，对于严重创伤MODS患者的救治意义重大。

利益冲突：无

作者贡献声明

许慧慧，陈志乐：提出研究方向、思路和选题，撰写论文，论文终审；孟云霞：设计研究方案、研究流程；于航：实施研究过程，数据收集，分析整理；文献调研与整理；吴维雄：设计论文框架，撰写论文