炎性肠病合并胰腺病变的研究进展

马凤梅综述 谭诗云审校

炎性肠病(inflammatory bowel disease ,IBD)是一种特发性肠道慢性和复发性炎性反应性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcer colonitis ,UC)和克罗恩病(crohn's disease ,CD)2种主要疾病。近年来,其发病率在亚洲发展中国家呈不断上升趋势。IBD与免疫、感染、遗传、环境(包括空气污染、吸烟、饮食、药物、手术等)多种因素有关，但具体病因尚不清楚[1]。IBD也是一种多系统疾病，其肠外表现发生率达6%～47%[2]。16%～31%的CD患者血清中存在胰腺自身抗体(pancreatic autoantibodies，PAB)，而只有3%～9%的UC患者血清中存在PAB，提示PAB可能是CD的特异性标志物[3]。许多研究指出IBD合并许多胰腺疾病的发生发展[4-5]。但目前IBD合并胰腺疾病的流行病学及病因认知较少。文章就IBD合并胰腺疾病的研究进展作一综述。

1 炎性肠病合并急性胰腺炎

1.1 流行病学 急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多种病因引起的胰酶激活,以胰腺局部炎性反应为主要特征,伴或不伴其他脏器功能障碍或代谢紊乱的疾病, 属于临床高发急腹症，主要临床表现为急性腹痛、腹胀、发热、恶心等，出血性坏死性胰腺炎易出现皮下淤血、黄疸、肠麻痹、休克等不良反应，若患者病情得不到有效抑制， 容易引发肾衰竭、胰腺脓肿等严重并发症，对患者生命安全会构成严重威胁，AP不仅是常见消化系统急重症之一，也是IBD相关的胰腺疾病中最常见的一种。纵观各国流行病学资料，目前全世界AP发病率为(23～49)/10 万，且有持续增高的趋势[6]。Chen等[4]对119 091例IBD患者进行研究分析发现，IBD合并AP 的风险为健康人群的3.56倍。Pezzilli等[7]对5 242例IBD患者进行研究性分析发现有8例发生了AP，患病率为0.2%，其中UC和CD患者各4例。

1.2 病因学 IBD合并AP的原因很多，最常见的诱因为胆石症和药物，而饮酒相对少见，可能与IBD患者自身限制饮酒有关[8]；不常见的原因包括病毒感染、细菌感染、创伤、吸烟、先天异常、家族遗传、血钙过多、寄生虫感染、 肾脏疾病、血管炎等[9]，也有学者提出IBD疾病自身机制作用可导致AP的发生[10]。

1.2.1 胆石症：胆石症是IBD患者发生AP最常见的病因之一，两者之间有密切的相关性。在IBD患者中，CD患者患有胆结石的概率明显高于一般人群，而UC患者患有胆石症的概率相对较低。Chen等[11]对8 186例IBD患者进行研究性分析发现，CD与胆囊结石、胆总管结石、肝内胆管结石的发生发展均有一定的相关性，而UC只与胆囊结石的发生发展有关，并且总结出CD患者发生胆石症的可能性是没有IBD患者的1.87倍， UC患者发生胆石症的可能性是没有IBD患者的1.47倍。Pezzilli[7]的大样本研究发现IBD患者患胆石症并引起急性胰腺炎的概率约为21%。IBD患者易形成胆石症的原因主要有以下几点[12-13]：(1)IBD易累及回肠末端，使得回肠参与胆汁肠肝循环的有效吸收面积减少，胆汁吸收减少更容易导致胆固醇过饱和结晶，且IBD患者胆囊收缩动力不足，导致IBD患者胆固醇结石形成率明显升高；(2)回肠有效吸收面积的减少也会导致胆盐在回肠过多流失，增加间接胆红素在结肠的吸收，胆囊色素结石发生几率升高；(3)此外，由于肠外营养、长期禁食和系统性疾病引起的胆囊排空减少，导致胆石症的发生几率升高，从而易诱发AP。

1.2.2 药物：目前治疗IBD的药物主要有氨基水杨酸、硫唑嘌呤、甲硝唑、类固醇，所有这些药物都已被证实会导致AP的发生[14]。硫唑嘌呤被认为造成AP的几率最高，Teich等[15]研究发现硫唑嘌呤治疗IBD诱导AP的发病率为7.3%，以CD为主，用药后7～63 周发病。Teich等[16]的另一项研究发现IBD患者服用硫唑嘌呤发生AP的主要原因为：(1)硫唑嘌呤是急性胰腺炎发生的独立危险因素；(2)服用硫唑嘌呤的患者同时吸烟使AP的发生率翻倍；(3)CD患者更易发生AP。Heap等[17]发现，硫唑嘌呤治疗IBD诱发 AP者与未发生AP者rs2647087位点存在显著性差异。比较少见的还有5-氨基水杨酸的应用可能与AP的发生有关[18]，甲硝唑与类固醇引起的AP则非常罕见。我国有病例报道指出治疗IBD用药甚至导致重症急性胰腺炎，最终通过剖腹探查得以确诊的案例[19]。也有研究发现在使用氨基水杨酸或硫唑嘌呤的同时加用抗肿瘤坏死因子α在一定程度上能避免AP的发生[20]。

1.2.3 解剖变异：CD合并AP的发生发展中，除了胆石症及药物因素外，还有极少数由CD累及十二指肠引起，CD如果累及十二指肠、邻近空肠可能引起胆总管或壶腹部的狭窄和压迫，肠腔内压力增高，导致胆汁排泌不畅，逆流至胰管，导致胆汁性胰腺炎[4]。

1.2.4 IBD自身因素：除了IBD患者并发胆石症及药物治疗引起AP以外，Srinath等[10]发现，由于IBD自身广泛炎性反应使机体处于高凝状态，致使胰腺缺血，最终导致AP的发生。Andrade 等[21]的大样本研究发现，IBD患者血栓发生率高达5.1%，并且血栓形成也是造成患者死亡的一大危险因素。我国有病例报道指出重症急性胰腺炎患者，其纤溶系统、肾素系统、凝血系统被激活后，使血液处于高凝状态，最终导致了门静脉血栓的形成[22]。

2 炎性肠病合并慢性胰腺炎

2.1 流行病学 慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是一种导致器官实质进行性和不可逆性损伤，随后萎缩和纤维化的炎性疾病。临床以反复发作的上腹部疼痛，胰腺内、外分泌功能不全为主要表现，可伴有胰管结石、胰腺实质钙化 、胰管狭窄、胰管不规则扩张、胰腺假性囊肿形成等。胰腺外分泌功能不全早期可无任何临床症状，后期可出现体质量减轻 、营养不良 、脂肪泻等；胰腺内分泌功能不全可表现为糖耐量异常或糖尿病；更严重者，诊断 CP 后随访8年有1.3% 的患者进展为胰腺癌[23]。在一般人群中，CP的发病率为(5～12)/10 万，而在免疫介导的疾病(如IBD)中，这一风险似乎有所增加[24]。目前CP仍是 一种无法治愈的慢性炎性疾病，几乎所有的治疗都围绕CP的症状和出现的胆道、十二指肠梗阻及区域门静脉高压等并发症开展，而IBD合并CP的研究较少。一项来自中国台湾的队列研究显示[25]，合并CP的IBD患者是未合并CP的IBD患者的10.3倍；同时，CP也是发生IBD的危险因素之一。Pezzilli[7]对5 242例IBD患者进行研究性分析，发现有3例发生了CP，患病率为0.1%，其中UC患者1例、CD患者2例。我国的一项单中心研究分析发现282例UC患者中有4例合并有CP，并指出UC与CP的关系较CD更为密切[26]。

2.2 病因学 有研究指出在IBD患者中大多数CP都是自发的[27],较少的原因是原发性硬化性胆管炎(PSC)[28]。PSC是一种以肝内外胆管进行性炎性反应、阻塞、纤维化为特征的慢性胆汁淤积症，多合并炎性肠病，二者并存称为PSC-IBD。目前对于PSC-IBD的发生发展机制研究很少。Said等[29]研究了103例PSC患者，其中76%伴有IBD，24%的PSC患者胆道磁共振造影显示有胰腺导管的改变(主要为侧支或主胰管的扩张)；此外他们发现伴有胰管异常的PSC患者血清IgG4水平并未升高，也没有在胆道磁共振成像中发现CP的征象。这些发现表明PSC中胰腺的变化可能代表了PSC的胰腺表现，随着时间的推移，最终可能演变成为CP。

3 炎性肠病合并自身免疫性胰腺炎

3.1 流行病学 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种罕见且独特的新型实质性胰腺疾病，AIP的发病率约占慢性胰腺炎的2%[30]，AIP好发于老年人，多伴有糖尿病和无痛性黄疸，临床表现缺乏特征性，常被误诊为胰腺癌，而采取不必要的手术治疗，因其临床表现、辅助检查及病理改变等方面与普通慢性胰腺炎有较多差异，AIP已成为慢性胰腺炎的特殊类型被单独研究。目前国际公认的AIP被分为1型AIP(LPSP)和2型AIP(IDCP)。1型AIP现在被定义为是一种IgG4阳性浆细胞浸润每个脏器从而引起纤维化的系统性疾病[31]；2型AIP被定义为是一种特殊类型的慢性胰腺炎，以中性粒细胞浸润和上皮细胞破坏为主,与1型AIP不同的是，2型AIP血清IgG4并没有升高[32]。

一项来自日本的研究发现[33]，1 751例IBD患者中有7例发生了AIP,患病率为0.4%。Lorenzo等[34]研究统计发现91例IBD合并AIP的患者，最终确诊为1型AIP 89例，2型AIP 2例，认为与IBD相关的AIP在很大程度上都属于2型，并且AIP复发率为34%，对类固醇治疗有极好的反应性。在IBD患者中AIP的患病率高于一般人群，主要原因是2型AIP与UC之间存在很强的关联性[35]。也有报道发现[36]，在IBD患者合并AIP患者中，AIP发生在IBD之前的约占20%，与之同步的约占26%，发生在IBD之后的约占54%,说明两者的相互关系中以IBD促使AIP的发生最为多见。

3.2 病因学 IBD患者合并AIP的机制目前尚不清楚，究竟是免疫相关性、AIP的真正胰腺外表现还是IBD的体外表现目前尚无统一定论。与IBD相关的免疫介导机制可能参与AIP的发生，尤其是2型AIP，这些机制也可能增加其他形式的胰腺炎的发展风险[37]。已经有研究发现AIP患者体内存在某些自身抗体，而这些抗体与AIP本身疾病发生发展无关，并且在其他自身免疫性疾病中也发现了这种抗体[38]。在IBD患者中发现，IL-8在UC的隐窝上皮细胞和AIP的导管上皮细胞同时过度表达，提示IBD与AIP的发生之间有交联免疫机制的存在[39]。Ravi等[40]则认为IBD可能是AIP的一种胰腺外表现，这是基于结肠活检发现IgG4阳性细胞这一事实，结合1型和2型AIP的特点，考虑此观点多见于1型AIP。

4 炎性肠病合并胰腺癌

4.1 流行病学 胰腺癌主要指胰腺导管上皮来源的肿瘤，是胰腺恶性肿瘤中最常见的一种，也是一种常见的消化道恶性肿瘤。常表现为上腹部不适、 腰背部痛、消化不良或腹泻等，其特点是起病隐匿、恶性程度高、发展迅速且预后极差，5年生存率不到6%[41]。我国国家癌症中心发布的最新数据显示，中国胰腺癌发病率上升到恶性肿瘤的第10位，癌症相关死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的发病率已上升至第7位，死亡率升至第5位[42]。目前IBD合并胰腺癌的报道较少。但瑞典的一项全国性数据研究提示胰腺癌在CD患者中的标准化发病率显著增加[43]。韩国的一项全国性研究显示，女性CD患者合并胰腺癌风险显著增加[44]。我国的一项单中心分析发现592例IBD患者中有4例合并有胰腺癌，并指出UC与胰腺癌的发生更为密切[26]。由于胰腺癌致死率极高，因此，与其相关的任何发病病因都应引起广泛关注[45-46]。

4.2 病因学 IBD患者引起胰腺癌的发病机制目前尚不清楚。Patel等[47]的报道提出对CD患者进行了6个月抗肿瘤坏死因子(TNF)的治疗后患者发生了胰腺癌，而且此患者既往无胰腺疾病病史，提示某些治疗IBD患者的药物不仅会诱发AP的发生，也可能会导致胰腺癌的发生。性别也可能是IBD患者发生胰腺癌的一个独立危险因子。

5 炎性肠病合并无症状胰腺异常

5.1 流行病学 IBD患者没有表现出任何胰腺疾病的临床症状，只表现为组织学改变、胰管异常和外分泌不足。研究发现16.4%的UC患者无任何临床症状、无酒精摄入，并且既往无急性胰腺炎病史，但经磁共振胆管造影术发现胰管异常[48]。4%～18%的IBD患者中发现外分泌胰腺功能不全，与影像学异常或血清胰酶升高无关；但2/3的患者在4～6个月后变为正常，这表明，至少在某些患者中，这种功能不全是暂时的。持续无症状淀粉酶升高的IBD患者的诊断方法与一般人群相似，包括详细的病史和体格检查，以及对胰腺和非胰腺疾病的彻底筛查，以排除胰腺的恶性肿瘤的可能性[49]。

5.2 病因学 IBD合并无症状的胰腺异常患者中，存在胰岛自身抗体，这些自身抗体可抑制胰腺外分泌功能，目前发现的抗体有2种，分别为GP2和CUZD1。虽然胰腺自身抗体的靶点是胰腺，但研究没有发现这2种抗体与胰腺之间的直接关系，相反，在IBD患者中这2种抗体相对增多。因此，IBD也可能引起无症状胰腺异常[50]。

6 小 结

综上所述，IBD是一种多系统相关性疾病，胰腺疾病中急性胰腺炎、慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、胰腺癌、无症状胰腺炎等的发生发展均与IBD密切相关。尤其是UC和CD相关性胰腺疾病的发生率更高。IBD合并AP中最常见的病因为胆石症和药物，其次与IBD自身机制也有一定的关系；IBD合并CP中大多数CP都是自发的,较少部分是PSC引起；IBD合并AIP中免疫介导机制可能参与AIP的发生，尤其是2型AIP，也可能是AIP的一种胰腺外表现；IBD合并胰腺癌的相关机制目前仍不清楚，可能与治疗药物、患者性别有关。IBD合并无症状胰腺异常可能与IBD患者自身抗体有关。总之，胰腺受累与IBD自身、并发症的出现、治疗药物使用均有一定的关系。及时、明确地诊断，减少误诊与漏诊，对于患者的生存时间与生存质量具有重大意义。目前，需要更多大样本的研究来明确IBD与胰腺病变的相互作用机制。