结缔组织病相关性假性肠梗阻的研究进展

王也综述 聂英坤审校

假性肠梗阻(intestinal pseudo-obstruction，IPO)是指因消化道脏器平滑肌、肠道神经或消化道脏器自主神经病变引起的肠梗阻症状和体征，但无机械性梗阻证据和影像学特征的综合征。按照病因分类可分为：原发性IPO及继发性IPO，相比于继发性IPO,原发性IPO更为罕见。结缔组织病(connective tissue diseases,CTD)，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosu，SLE)、系统性硬化症(Systemic sclerosis，SSC)、炎性肌病、重叠综合征等，以及进行性肌营养不良、淀粉样变、弥漫性淋巴浸润、帕金森病、黏液水肿、嗜铬细胞瘤、阿片类药物等常为继发性IPO的主要原因[1]。按照临床表现可分为急性IPO和慢性IPO。急性IPO是指在诊断前6个月以内出现≥1个及以上的IPO临床症状。而慢性IPO是指从症状出现到诊断时间>6个月。常见症状包括吞咽困难、胃食管反流、胃肠道动力减退所引发的腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、便秘和不明原因的体质量减轻[2]。CTD相关性IPO的诊断往往为CTD(主要为SLE和SSC)确诊后的排除性诊断，首先根据有无蛋白尿、白细胞减少、皮肤改变、雷诺现象等，患者应进行抗核抗体、抗 dSDNA 抗体及补体等有关实验室检查以确定有无结缔组织病。然后根据影像学检查确定诊断。腹部立位 X线片检查可见肠腔明显扩张积气，可见数个大小不等的液平面。腹部CT显示肠管扩张，扩大的肠腔内积气、积液，部分肠管管壁增厚[3]。 IPO是一种少见的并发症，该病一般症状较为隐匿，临床上容易发生误诊、延误治疗等情况。因此，本文就CTD的2个代表性疾病，系统性红斑狼疮、系统性硬化症相关性IPO作一综述。

1 系统性红斑狼疮(SLE)相关性IPO

SLE是一种可累及多脏器和系统的慢性自身免疫性疾病，是凋亡清除受损、先天免疫和适应性免疫系统上调、补体激活、免疫复合物和组织炎性反应的复杂的相互作用的自身免疫过程，可累及人体多个器官和组织。SLE是一种世界性的疾病，发病以育龄期妇女为主。在15～44岁人群中，男女比例为1∶13，而在儿童和老年人中仅为1∶2[4]。本病存在种族特异性，非白种人发病率更高。虽然欧洲和美国的非洲人后裔的发病率较高，但SLE在非洲并不常见[5]。SLE的发病机制尚不完全清楚。现阶段对SLE的研究表明其临床发病需要遗传易感性、环境沉淀物、免疫和激素因素的相互作用。在这种允许的环境中，伴随着诸如1型干扰素和其他细胞因子等促炎性刺激，机体对自身抗原的免疫耐受性丧失。随后，由凋亡废物和免疫复合物的缺陷清除与中性粒细胞胞外陷阱、核酸传感、淋巴细胞生物学破坏和干扰素途径的复杂相互作用驱动自身免疫导致疾病的发生[6]。

1.1 SLE相关性IPO概述 IPO是SLE的一种罕见且目前研究较少的并发症，国内外的一些研究表明[7-9]，SLE相关IPO发生率为3.8%～5.2%。Mok等[10]的研究报道了18例SLE相关性IPO的患者，其中男性患者2例，女性患者16例，发病年龄15～47岁，中位年龄29.0岁，有12例合并双侧肾盂积水。侯勇等[11]报道了11例SLE相关IPO患者，男女比例为2∶9,发病年龄为11～42岁，中位年龄30.3岁，有10例泌尿系积水，其中2例为开始无尿路积水症状，随病情的进展逐渐出现，此报道也说明了泌尿系梗阻积水。IPO可以发生于SLE活动期，亦可以发生于SLE低疾病活动期及稳定期。迄今为止的研究表明，IPO可发生在SLE的任意病程节点，而以IPO为首发症状的SLE更为少见。值得注意的是，除了IPO胃肠道的相应症状，SLE相关IPO还易出现肾盂及输尿管积水等相关疾病。更罕见的是，在以前的病例报告中，发现胆总管扩张[12-13]。洪娜等[14]报道了10例，男女比例为2∶8，发病年龄16～69岁，中位年龄37.1岁。SLE相关性IPO的病例，其中以IPO为首发症状2例。

1.2 SLE相关性IPO发病机制 目前尚不清楚 , 可能与多种机制共同作用有关 : (1)免疫复合物介导的血管炎。有研究证明间质性膀胱炎的发病机制为膀胱壁的小血管炎，而SLE相关性的IPO常伴发有膀胱炎。Kim等[15]总结了19例SLE合并梗阻性肾病的病例，其中17例有间质性肾炎并有消化系统症状。这也可以从另外的角度证明血管炎在SLE相关IPO发病机制中的作用。有研究报道在SLE相关IPO患者肠和膀胱的血管壁上发现有免疫复合物的沉积, 免疫复合物在小血管壁的沉积导致慢性缺血, 最后导致肠道肌肉破坏和运动减慢。国内外均有报道手术切除的小肠病理显示为血管炎改变[16]；国内学者研究表明合并胃肠道症状的 SLE 患者合并雷诺综合征及肾盂输尿管扩张的概率明显高于无胃肠道症状的 SLE 患者。而其他临床表现如骨骼肌受累、肾炎、皮肤黏膜受累等，两者间则没有明显差异。合并有雷诺综合征、低补体血症及 ANCA 阳性的 SLE 患者更容易并发胃肠道症状，这说明胃肠道症状可能是由胃肠道血管炎所致[17]。(2)内脏疾病和内脏神经病变。IPO 和输尿管肾盂积水同时发生,提示上述改变可能与平滑肌病变有关。导致平滑肌病变的原因可能为原发于肌肉或者内脏神经的自身免疫性损害 , 如抗平滑肌自身相关抗体所致。在国内外的研究中，在伴有IPO和/或输尿管肾盂积水的狼疮患者中未发现特异性自身抗体；然而，少数研究报道抗SSA抗体阳性率高[13]。 Xu等[18]研究表明在伴有IPO和/或输尿管肾盂积水的狼疮患者中有78.7%患者具有抗SSA抗体，明显高于无IPO和输尿管肾盂积水SLE患者，说明抗SSA抗体可能在肌动力障碍中有病理作用。关于SLE相关性IPO更多的发病机制还在进一步研究，更多的观点被提出，包括肠壁广泛的肌炎、肌细胞坏死导致肠壁肌层和固有层萎缩和纤维化，小血管炎累及肠壁神经丛等[10]。

1.3 SLE 合并 IPO治疗 关于SLE相关性IPO如何治疗，目前尚没有指南。应根据患者IPO是否为初发，病变是否在进展期，全身其他器官是否有活动表现等情况进行个性化治疗。当然，对症治疗如禁食、胃肠减压、静脉高营养、纠正水电解质紊乱、控制感染等同样重要。激素和免疫抑制剂为治疗的主要药物[19]。早期强调给予足量激素行免疫抑制治疗，病情较重者每日可予甲泼尼龙1 g/次冲击治疗，连续3 d。免疫抑制剂主要为环磷酰胺、硫唑嘌呤及环孢素等，多数患者经激素及免疫抑制剂治疗后病情可缓解。另外，IPO属于功能性肠梗阻，原则上应尽量避免手术治疗。有文献报道，术后若出现肠麻痹可加重肠道运动功能障碍，并诱发 SLE 活动，使病情恶化而危及生命。但IPO继发肠穿孔、出血或进展为肠绞窄时应立即行手术切除坏死肠管，以挽救患者生命。

2 系统性硬化症 (SSC) 相关性IPO

SSC是一种慢性、发病率比较低的结缔组织疾病，发病年龄通常在20～50岁，少数可见于10岁以下的儿童。患者以女性较多， 男女比例约为1∶3。此比例因年龄不同而异，15～44岁年龄组男女比例为1∶15，45岁以上年龄组男女比例为1∶1.8。SSC具有3个主要特征：早期微血管闭塞性改变，早期免疫系统活化伴T细胞和B细胞活化，皮肤和内脏器官广泛纤维化。SSC患者的皮肤活组织检查揭示T细胞和B细胞在疾病过程中的早期浸润，但随着疾病进展，炎性浸润减少至消失，纤维化在组织学图像中占主导地位[20-21]。SSC 的发病机制尚不完全清楚，但免疫激活和微血管病变可能导致纤维化的发生。

2.1 SSC相关性IPO概述 同SLE相关性IPO相似，IPO是 SSC患者住院的罕见原因，但与其他 SSC患者和继发于其他原因的假性肠梗阻患者相比，院内病死率高[22]。Muangchan等[23]的文献系统综述显示，肠道假性梗阻的合并患病率为3.9%(局限性皮肤系统性硬化症为3.4%，弥漫性皮肤系统性硬化症为 4.6%)。更早的一项大型 SSC患者队列的研究显示，IPO 患病率为 8%，预后极差，队列中3年生存率为21%[24]。

2.2 SSC小肠受累的主要特征 其主要特征是低运动性，表现为振幅降低，慢速传播或缺乏迁移运动复合物[25-26]。低运动发病机制涉及微血管损伤、自主神经功能紊乱、肌肉萎缩、纤维化和自身抗体产生。组织学的研究提示微血管损伤和重复性缺血可能在肠道受累的早期阶段发挥重要作用[27]。然而，国外的一项SSC尸检研究表明，血管内膜增殖与平滑肌萎缩无关，SSC中的自身抗体导致自主神经功能障碍可能为真正导致IPO的原因[28]，因为它们抑制了M3- 毒蕈碱受体 (M3-R) 介导的肠道胆碱能神经传递[29]。这种抗体被动转移到大鼠模型中会导致正常肠道肌电活动的破坏。Kumar 等[30]发现抗 M3-R 自身抗体最初阻断肌间神经元的胆碱能传递，随着疾病的进展，它们阻断平滑肌细胞的运动传递。神经生理学的研究表明：神经源性紊乱(异常增殖的阶段性收缩)先于小肠的肌源性(低运动性)紊乱[25-26]。此外，组织学研究表明，SSC患者肠道平滑肌早期结构正常，但逐渐出现萎缩、碎裂和萎缩[27]。由于上述各种原因引起了小肠的运动不足，随后肠内细菌过度生长，进一步可导致IPO。持续的细菌生长和腔内压力增加引起的IPO甚至可引起败血症或肠气囊肿。

2.3 SSC相关性IPO治疗 SSC相关性间质性肺病和肺动脉高压的治疗策略由于免疫抑制剂和血管扩张剂的出现而得到发展，但对SSC相关IPO管理的有效干预措施的指南尚未提出。与SLE相关性IPO不同，SSC相关性IPO并不主张使用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂，而对症支持治疗被普遍应用。急性假性肠梗阻是内科急症，需入院治疗。大多数患者采用内科保守治疗，如肠道休息、鼻胃减压、静脉水化、纠正电解质紊乱等。如无反应，则加用抗生素和促动力药，包括奥曲肽[31]。但值得注意的是，奥曲肽的治疗也同样存在一些缺点，包括对胃排空、胰腺分泌物、胆囊收缩的抑制作用和胆石症发生率增加[32]。对于危重的患者，全肠外营养 (TPN) 可以挽救无法维持足够营养状态的患者的生命[33]。与SLE相关性IPO一样，SSC相关性IPO同样为全身性疾病，手术有增加肠梗阻或吻合失败的风险，加之SSC患者本来也为手术及麻醉的高危人群，因此一般不主张外科手术治疗[34]。

近些年报道的一些个案，给内科保守治疗效果不佳的患者治疗提供了一些新思路。Zhang[35]报道了1例系统性硬化症—多发性肌炎重叠综合征伴难治性假性肠梗阻的患者，经静脉注射丙种球蛋白得以明显临床缓解，并表明病情的缓解可能与静脉注射丙种球蛋白后肠道菌群的正常化有关。Nunokawa等[36]报道了1例SSC相关的IPO晚期阶段通过胃造瘘术长时间安装长管管理几乎失去自主功能的肠道，使病情得以缓解的病例。

总之，IPO是CTD的罕见并发症，症状常常比较隐匿，容易与其他胃肠道受累的疾病及服用药物后的胃肠道不良反应相混淆，难以鉴别。治疗也应根据不同的基础疾病采取不同的方案。进一步对其发病机制研究，早期认识和及时开始治疗，才能恢复肠功能，缓解症状，预防并发症，早期发现也可避免不必要的侵入性手术和其他手术干预。