直肠MR预测直肠癌新辅助放化疗疗效的研究进展

王尊综述 付旷审校

结直肠癌是全球发病率和病死率较高的疾病之一[1]。我国近年结直肠癌发病率逐年升高，其中直肠癌患者占60%～70%[2]。随着研究深入，直肠癌治疗方案不断改良，直肠癌新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)等新辅助治疗被广泛应用，影像技术尤其是功能成像技术飞速发展，为直肠癌的检出、评估及治疗提供了强有力的帮助。

参考美国癌症联合委员会第8版TNM分期定义，直肠癌TNM分期中T分期用于评估肠管壁受侵程度：T1期为肿瘤侵犯黏膜及黏膜下层；T2期为肿瘤侵犯到固有肌层；T3期为肿瘤的浆膜下受侵；T4期为肿瘤突破浆膜, 又分为T4a和T4b期。N分期和M分期分别反映淋巴结受累情况和远处转移情况，其中N0期指无淋巴结转移；M0期指无远处转移。我国大多直肠癌患者初诊时即为局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer，LARC)[3]。nCRT作为LARC的标准治疗模式可以提高直肠癌患者的手术切除率、保肛率、局部控制率，达到延长无病生存期的目的，有效提高患者的生存质量。但并不是所有符合适应证的患者都可以从nCRT中获益，有的甚至造成了不必要的损伤。所以寻找能够区分出放化疗敏感患者的指标是临床的关注点之一。直肠MR借助其高软组织分辨率的优势，能更好地显示肿瘤周围浸润及直肠壁改变情况，可以更直观地为医疗工作者提供决策支撑，为直肠癌患者制定最优诊疗方案。本文对各直肠MR技术在治疗前预测直肠癌新辅助放化疗疗效方面的研究进展进行综述。

1 直肠影像技术概述

评估直肠癌进展的医学手段，除了直肠指检、肠镜检查和病理检查外，主要是一些影像检查技术。超声技术的特点是善于判断对肠壁的浸润深度，但是当占位过大时对全局的显示并不好。2018年的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)直肠癌指南较上版做了些改动，对T1～T2及N0期的直肠癌患者不再首推直肠内超声(除非患者存在MR禁忌证，如体内置入非顺磁性心脏起搏器等)，认可了直肠MR对浸润深度和局部淋巴结转移的判断能力。CT技术也常应用于直肠癌中，其在判定直肠癌远处转移方面有较好的直观性，但在肿瘤周围浸润及直肠壁结构方面的显示却有限。PET-CT/MR检查通常不作为常规的直肠癌检查手段，多在怀疑存在多发远处转移时考虑使用。直肠MR技术借助其高软组织分辨率的优势，更好地显示了肿瘤周围浸润及直肠壁改变情况，且其无痛无创无放射性损失，随着近年科技进展得以迅速发展，成为直肠癌临床诊治及全面评估预后最有效的影像技术。2018版NCCN直肠癌指南推荐使用MR技术作为评估直肠肿瘤的影像学标准检查。

2 直肠MR在预测nCRT疗效方面的研究价值

临床方面，对于初诊为T1～T2期的直肠癌患者是否应该行术前的新辅助治疗存在争议，但目前的临床研究证据和NCCN临床治疗指南推荐：初诊为T3～T4期和/或存在淋巴结转移的直肠癌患者，排除治疗禁忌证后，应先进行nCRT等新辅助治疗。但是在诊治过程中，对于是否所有符合适应证的患者都适合行nCRT这个问题并没有满意的答案。一方面，nCRT作为局部进展期直肠癌的标准治疗模式可以提高直肠癌患者的手术切除率、保肛率、局部控制率，从而达到延长无病生存期的目的，有效提高患者的生存质量；另一方面，并不是所有符合适应证的患者都可以从nCRT中获益，有的患者反而因新辅助治疗的不良反应遭到了不必要的损伤。所以寻找能够区分出对放化疗敏感的患者的指标是临床的关注点之一。

2.1 常规直肠MR与高分辨率小视野MR 常规直肠MR主要利用斜轴、矢、冠状位的T2加权像及轴位T1加权像反映直肠及盆腔情况，是目前最基础的序列选择。高分辨率小视野MR利用比常规直肠MR更小视野、更薄层的T2加权序列成像，获得高分辨率的局部肠管的斜轴位图像，有利于呈现肿瘤的浸润深度、肛提肌与肿瘤的位置关系、括约肌复合体与肿瘤(尤其是低位直肠癌)的位置关系，为后期的手术提供更详尽的关键解剖信息[4]。

有研究指出，对于腹膜反折以下的中下段直肠癌，可以通过在nCRT前的MR图像上测量肿瘤最外侧边缘与固有肌层外缘之间的最大距离来预测nCRT后的不完全缓解，预测的最佳阈值为5.6 mm，还发现该参数与治疗后的肿瘤消退情况和是否存在降期并没有相关性[5]。

2.2 扩散加权成像 扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI) 技术目前临床应用比较广泛[6]。其参数表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC) 能通过反映水分子扩散，来反映组织的微观结构特点。

Chen等[7]和Xie等[8]认为nCRT治疗前的DWI可以用于预测nCRT疗效，且治疗前平均ADC值对病理完全缓解(pathologic complete response， pCR)的预测效果最好。多项研究还发现治疗前肿瘤区域的ADC值越高，nCRT的疗效越差[6,8]。这或许与对放化疗不敏感的直肠癌肿瘤组织内存在较多坏死组织有关，因为坏死部位局部缺氧、灌注减低的环境不利于放化疗发挥作用。

与之相反，多项研究认为治疗前ADC值不能预测nCRT疗效；有研究发现其与治疗后病理肿瘤消退情况无显著相关性；还有研究发现其在治疗后pCR组与非pCR组之间无显著差异[9-11]。

两方结论不同可能与研究者不同的实验设计方案以及参考的病理学标准存在差别有关，还有很大可能是选取的感兴趣区勾画方法不同，当然观察者之间的差异性和入组标准的偏差更是不可避免的[3]。

2.3 体素内不相干运动扩散加权成像 体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)在DWI序列基础上利用双指数模型进行计算，可以得出能反映微血管灌注和活体组织内水分子扩散的相关参数[12]，主要参数包括扩散系数(D)、假性扩散系数(D*)和灌注分数(f)。IVIM-DWI对真假灌注的区分弥补了DWI的不足。

研究发现IVIM-DWI可以用来反映LARC患者nCRT后的组织病理学肿瘤消退分级情况[12]。治疗前具有高f值的患者有良好的肿瘤消退表现(特异性100%)，且联合治疗前f和肿瘤体积的比值对疗效不佳有最好的预测价值，而治疗前的ADC值不能反映出nCRT疗效。信超等[13]发现， pCR组nCRT前肿瘤区域D*值低于非pCR组。所以治疗前使用双指数模型处理多b值DWI序列有利于提高预测疗效的能力。

2.4 扩散峰度成像 扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)技术是一种源于DWI又脱胎于DTI的新MRI技术。DKI需要使用更高值的扩散敏感因子(b)[9]，利用当b大于1 000 s/mm2时可更好地反映活体组织内水分子的非高斯分布扩散运动的特点而成像，通过相关参数定量分析水分子扩散的运动方向及能力，更准确地反映组织结构和病理生理的变化情况。DKI主要参数包含Dapp及Kapp ，最常用的成像参数为平均峰度(mean kurtosis，MK)和平均弥散率(mean diffusivity，MD)

有研究发现用DKI在治疗前预测哪些LARC患者有好的nCRT疗效是可行的，且效果优于DWI。Yu等[10]发现nCRT后肿瘤消退显著组的定量参数Dapp的第10百分位数较疗效差组低，而Kapp和ADC值与病理肿瘤消退情况则无显著相关性。这一结果可能与肿瘤组织的局部坏死或者细胞丧失完整性有关，因为这样的组织往往血流灌注差，导致nCRT所用的化疗药物难以施展药效；同时，这样的组织往往局部处于缺氧的环境中，缺氧的微环境会使放疗及化疗产生抵制，影响疗效。Hu等[9]发现，pCR组治疗前测得的肿瘤区域MK显著低于非pCR组，但是治疗前2组肿瘤区域的MD和ADC值差异并不明显。

2.5 动态增强磁共振成像 动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MR，DCE-MR)是最常用的磁共振灌注成像技术。运用Tofts模型分析采集的图像数据，获得动态灌注的信号强度时间曲线，可算出反映组织结构生理特性的参数[14]，如容积转运参数Ktrans、反映回流速率参数Kep、细胞外血管外间隙容积比Ve等定量参数，及曲线下初始面积iAUC、达峰时间TTP等半定量参数。其中，Ktrans是DCE-MR反映血管通透性最常用的参数。

许多研究发现直肠癌患者nCRT治疗前的DCE-MR参数可以通过反映治疗后pCR的可能性来预测nCRT的疗效。Tong等[15]发现， pCR组的平均治疗前Ktrans明显高于非pCR组的，且Ktrans阈值为0.66时拥有100%的区分度，还发现在同期Kep和Ve方面, pCR 组和非 pCR 组之间也存在显著差异。De Cecco等[16]同意Ve的预测价值，推荐使用Ve≤0.311作为预测良好反映的影像学指标。这或许与DCE-MR参数能体现血流动力学及血管的通透性变化从而反映肿瘤组织灌注情况及血管结构的完整性有关。

还有研究发现，对于nCRT前的直肠癌患者，DCE-MR的定量参数与半定量参数之间有很强的相关性。因此，半定量的分析可作为定量分析的替代品[14]。

2.6 影像组学 影像组学通过对图像信息进行自动提取与数据挖掘，综合统计分析影像结果，为疾病诊断、治疗和预后评估提供有效的数据支撑。提取放射影像特征不仅包括肿瘤的部位、大小、形态等基础数据，也包含肉眼很难分辨的病变组织异质性数据。该技术应用于直肠癌领域的主要是纹理分析。纹理分析是量化放射影像图像像素、组织空间结构及分布的一种技术，通过提取图像粗细不同的纹理，软件分析得出紧密度(compactness)、对比度(contrast)、相关性(correlation)、直方图峰态(kurtosis)、混杂程度反应值(entropy)、能量(energy)、均匀度(homogeneity)和感兴趣区内像素灰度值均值(mean)等参数。

随着影像组学技术的推广，许多研究发现利用影像组学技术尤其是纹理分析处理nCRT前MR的多种图像，有利于预测治疗疗效。

Hsu等[17]发现在预测术前同步放化疗疗效方面，基于治疗前T2加权像和DCE-MRI图像进行纹理分析时，比起体积参数，肿瘤的紧密度参数是更好的选择，更适合参与构建预测治疗后pCR的模型。

还有研究发现基于治疗前T2加权像的纹理分析可以用于预测直肠癌患者nCRT的疗效，舒震宇等[18]发现pCR组患者治疗前肿瘤区域的混杂程度反应值高于同期非pCR组；还发现在nCRT中期，混杂程度反应值>5.983 对pCR有最佳的预测效果，灵敏度为 100%，而能量<0.010对肿瘤无消退反应的预测有最佳效果。所以认为nCRT中期是进行预测的最佳时间段。De Cecco等[16]则发现pCR组的治疗前直方图峰态参数显著低于非pCR组，区分最理想的阈值为直方图峰态≤0.19 (100%的敏感度)。

与之相似，刘思野等[19]发现nCRT前IVIM-DWI图像的纹理特征可用于预测pCR，特别是二级纹理特征。应用多变量分析发现DifVarncD和SumVarncD*为独立预测因子。

Liu等[20]发现基于治疗前ADC图的纹理分析有助于识别对nCRT无反应的LARC患者。

3 小结与展望

综上所述，直肠癌患者治疗前直肠MR尤其是功能MR对于预测直肠癌患者nCRT疗效有一定价值，可以用于筛选对nCRT敏感的直肠癌患者，在制定个体化治疗方案上有重要的指导意义。虽然关于DWI和ADC的研究结论不一，但DCE-MR和DKI技术方面的研究取得了一些一致性进展，只是具体的测量时间点和阈值设定仍需要进一步研究。随着影像组学技术推广，图像的信息被进一步挖掘利用，在利用纹理分析技术预测疗效方面也有不少新发现，可以为筛选获益患者提供更多参考信息，经过进一步研究势必可以为多学科团队提供更多帮助。