感染性胰腺坏死微创治疗现状

曹 锋，李 非

(首都医科大学宣武医院，北京，100053)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是外科常见急腹症，年发病率为15.9～20/10万，且呈逐年上升趋势[1-2]。15%～20%的AP患者存在胰腺或胰周组织坏死，其中约1/3的患者发生感染，成为感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis，IPN)[2]。IPN是AP的严重并发症，也是导致患者后期死亡的主要原因。近年，微创治疗手段包括经皮置管/内镜下引流、视频辅助清创(video-assisted debridement，VAD)、内镜下清创等已显著改善IPN患者的愈后，获得国内外指南的一致推荐[3-5]。在微创治疗IPN的实践中，临床多遵循荷兰胰腺炎工作组提出的“进阶式”治疗策略[6]。近年，随着多学科联合诊治(multi-disciplinary therapy，MDT)的逐步开展及微创手术在IPN中应用的逐渐增多，IPN患者预后明显改善。但开腹手术时代的延迟手术策略是否完全适用于微创手术流行的今天仍待进一步研究。此外，外科经腹(膜后)清创与内镜下经消化道清创孰优孰劣也亟待回答。IPN感染菌中多重耐药问题严峻，规范、合理使用抗菌药物迫在眉睫。IPN术后远期并发症严重影响患者生活质量，应充分关注，积极寻找并处理AP病因可能减少部分远期并发症的发生。随着实践的深入，关于IPN微创治疗的时机与方式出现一些新的见解。本文结合国内外最新文献与本单位在IPN诊治中积累的经验，与国内同道讨论IPN微创治疗的现状。

1 IPN的MDT

AP从发病初期即为复杂疾病，需要MDT治疗[7]。IPN发生后可能出现多器官功能不全、消化道出血、消化道瘘、腹腔出血等严重并发症，需要ICU、消化内科、普通外科及介入科等及时干预。IPN治疗过程中，也可能出现一系列手术并发症。此时，相关科室能否及时到位成为影响患者预后的重要因素。IPN术后常见的新发器官功能障碍需要在ICU进行充分的器官功能支持；而术后腹腔出血则需要介入科及外科的共同干预。此外，感染科、药剂科等也在IPN的感染控制中发挥重要作用。相较肿瘤，国内AP的MDT诊疗尚未建立必要的规范，各单位IPN救治水平也千差万别，亟待加强。

2 IPN微创的视频辅助手段

目前，IPN的外科微创治疗多采用VAD。各单位采用的视频辅助工具不同，相应的清创操作也有差异。笔者单位自2010年开展IPN微创手术以来，先后尝试了肾镜、胃镜、腹腔镜等视频辅助工具，并最终选择腹腔镜作为常规使用手段。我们体会，腹腔镜存在一定优势：(1)视野清晰，观察充分。与内镜或肾镜的管状视野相比，腹腔镜视野更大、更充分。此外，目前临床上常用的3D可弯头腹腔镜可实现360度观察，兼具软镜与硬镜的优点。(2)坏死组织清除能力强。腹腔镜下可使用无创抓钳或无齿卵圆钳清除坏死组织，相较内镜常用的网篮及肾镜常用的抓钳，坏死组织清除能力更强。(3)止血手段丰富。出血是坏死组织清除过程中的常见并发症。腹腔镜下可使用压迫、缝扎、钛夹、塑料夹等止血，手段更加丰富。(4)腹腔镜可及性更好，易于开展。目前，多数县级及以上医院普通外科常规配置腹腔镜设备，无需为开展腹腔镜下胰腺坏死组织清除专门购置，节省了医疗成本。需要注意的是，全腹腔镜手术技术要求较高，应选择有手术适应证的患者慎重开展。目前而言，腹腔镜辅助胰腺坏死组织清除是IPN腹腔镜手术的主流[8]。

3 IPN的手术时机

开放手术时代提出的“3D”(delay，drain与debridement)手术策略仍是目前IPN治疗的主流模式。其中，延迟手术主要基于以下观点：(1)病程早期，患者全身情况不稳定，甚至可能存在多器官功能不全，在此情况下手术，可能导致患者器官功能恶化。(2)病程早期，坏死尚未局限，坏死组织内血管尚未完全闭塞，此时手术，容易发生出血、消化道损伤等严重并发症。而且由于坏死组织并未完全成熟，常需多次手术。(3)既往研究显示，与“延迟”手术相比，“早期”手术患者并发症发生率及死亡率明显升高[9-11]。但一味的延迟手术可能导致患者错失手术机会，临床上由于延迟手术过程中抗感染治疗无效而死亡的病例并不鲜见。目前，IPN微创手术的应用越来越广泛，而微创介入手段，尤其内镜或经皮穿刺引流对患者的“二次打击”势必显著低于开腹手术，在此情况下，延迟手术策略是否需要调整是值得考虑的问题。国际上，有关IPN引流时机的随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)(POINTER，ISRCTN33682933)正在进行，其结果值得期待[12]。我们认为，如果IPN患者经过加强治疗后感染症状仍不缓解，至少可考虑穿刺引流。

4 IPN的手术方式与策略

目前，IPN的微创手术主要包括外科主导的VAD及内镜医生主导的内镜下经消化道引流(endoscopic transluminal drainage，ETD)，两者均采用“进阶式”治疗策略。2010年，荷兰胰腺炎工作组报告了PANTER研究结果，奠定了“进阶式”VAD在IPN治疗中的地位。88例IPN患者随机分为“进阶”VAD组(n=43)与传统开腹手术组(n=45)，前者严重并发症及死亡率组成的复合终点发生率显著低于传统开腹手术组(40% vs. 69%，P=0.006)；在随访(86±11)个月后，这一结论仍然成立(44% vs. 73%，P=0.005)。长期随访结果还表明，“进阶”VAD组切口疝(23% vs. 53%，P=0.004)、胰腺外分泌功能不全(29% vs. 56%，P=0.03)及内分泌功能不全(40% vs. 64%，P=0.05)发生率更低，由此更证实了“进阶”VAD策略的优势[6]。我们既往采用包括经皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)、小切口清创、VAD及开腹手术在内4阶梯式手术策略，共入组54例IPN患者，分别有18例、13例及19例患者经过PCD、小切口清创及VAD获得治愈，全组死亡率为7.4%，且无开腹手术[13]。

2012年Bakker首先报道了ETD对比开腹手术治疗IPN的RCT研究结果，共22例患者进入研究，2例患者经PCD治愈未进入分析，研究发现ETD相较开腹手术，能显著减轻术后炎症指标IL-6的水平(P=0.004)，降低严重并发症发生率(20% vs. 80%，P=0.03)，由此证实了ETD的优势[14]。近年，ETD治疗IPN的进展主要包括：(1)内镜超声的广泛使用。内镜超声可实时、准确地评估脓腔的大小、范围及与邻近消化道、血管的关系，以选择安全的穿刺路径。(2)腔壁贴合型覆膜金属支架的使用。早期的ETD多采用双猪尾支架引流感染性液体，但双猪尾支架容易发生移位或堵管，且其口径较小，难以引流彻底。腔壁贴合型覆膜金属支架口径宽大，且两端呈蘑菇头样，可锚定肠壁，发生移位或堵管的风险较低，同时，可为ETD操作提供良好入路。最近有2篇荟萃分析显示，与双猪尾支架相比，使用腔壁贴合型覆膜金属支架坏死组织清除更为彻底，且并发症发生率更低[15-16]。但这一优势在RCT研究中并未体现，需待更多高质量研究结果[17]。

目前，已完成两项有关“进阶”VAD与内镜清创的RCT研究，总体结论是两者的严重并发症与死亡率相当，但内镜下治疗胰瘘发生率更低。需要注意的是，内镜下治疗对患者的选择性较高，仅适于紧邻消化道(胃或十二指肠)的IPN患者，对远离此区域的感染，仍需进行PCD操作[18-19]。此外，内镜下清创对技术的要求较高，需由经验丰富的内镜医生执行。清创过程中使用的大量一次性耗材可能导致医疗费用的增加也是我国现有医疗条件下需要考虑的问题。2015年6月至2018年6月我们收治了17例初始内镜治疗失败IPN病例，采用外科VAD手段，也取得了很好的疗效[20]。

如前所述，目前IPN的微创手术多采用“进阶”治疗的策略，即首先进行PCD内镜下穿刺引流，对感染不能控制的患者，依次进行微创清创及开腹手术。“进阶”治疗的目的是避免患者在全身情况不稳定时进行创伤较大的手术或操作，有助于减少患者新发器官功能障碍的发生，改善预后。自2011年笔者中心开始系统进行IPN“进阶”微创治疗，效果满意。但在临床实践中发现，对患者不加选择地进行“进阶”治疗可能延长患者的治疗周期，且部分患者缺乏安全、有效的PCD或内镜下穿刺引流通路而导致治疗无法实施。因此，笔者团队率先提出了IPN手术的“一步法”策略。相较“进阶”治疗，“一步法”手术未先行PCD或内镜下穿刺引流，而直接进行VAD。2018年，我们报告了“一步法”经网膜囊手术的治疗效果，35例患者均成功进行手术，初次手术时间平均(78.9±25.3)min，出血量20(10～600)mL，初次手术引流管数量(3.8±1.0)根，手术次数平均(2.3±1.6)次，平均住院(44.8±32.2)d。34例(97.1%)患者脓液细菌培养结果阳性。手术并发症发生率为17.1%(6/35)，围手术期死亡率为5.7%[21]。最近，我们完成了“一步法”与传统“进阶”手术的回顾性对照研究，结果发现，与“进阶”策略相比，“一步法”不增加新发器官功能障碍发生率(14.29% vs. 14.33%，P=0.832)、死亡率(8.89% vs. 8.17%，P=0.949)及长期并发症发生率(18.37% vs. 15.56%，P=0.717)；但可显著减少手术及操作次数[(2.36±1.54) vs. (3.96±1.47)，P=0.000]，缩短住院时间[(50.62±35.58)d vs. (63.98±25.07)d，P=0.040][22]。目前，我们仅选择全身情况稳定，无严重多器官衰竭的IPN患者施行“一步法”手术，是否可将适应证进一步扩大仍待研究；“一步法”相较“进阶”策略的优势也需RCT研究证实。

5 重视IPN诊治过程中的多重耐药问题

抗生素是IPN的重要治疗手段，但在我国抗生素滥用情况仍较严重，导致耐药菌流行率居高不下。据中国CHINET细菌耐药性监测的数据，临床常见革兰阴性杆菌大肠埃希菌、克雷伯菌属(肺炎克雷伯菌与产酸克雷伯菌)、奇异变形杆菌中产超广谱β-内酰胺酶率分别为45.2%、25.2%与16.5%，而不动杆菌属(鲍曼不动杆菌占90.6%)对亚胺培南、美罗培南的耐药率高达68.6%与71.4%，且铜绿假单胞菌中广泛耐药株的检出率有所上升；革兰阳性菌中金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株也普遍存在，分别为38.4%与77.6%[23]。近年，我们对既往诊治的IPN胰腺/胰周感染菌进行总结，发现101例IPN患者中，细菌培养阳性80例，共检测出病原菌97株，其中革兰阴性菌72株(74.2%)，革兰阳性菌22株(22.7%)，真菌3株(3.1%)。常见病原菌包括大肠埃希菌20株(20.6%)、肺炎克雷伯菌17株(17.5%)、铜绿假单胞菌13株(13.4%)、鲍曼不动杆菌11株(11.3%)、屎肠球菌11株(11.3%)。耐药性分析显示，革兰阴性杆菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的多重耐药率达35.0%(7/20)、76.5%(13/17)、53.9%(7/13)与63.6%(7/11)，而阳性菌屎肠球菌多重耐药率也达到63.6%(7/11)[24]。上述数据均提示我们，关注IPN感染菌的多重耐药问题刻不容缓，应加强医院感染防控措施及抗菌药物临床应用的管理，并做好细菌耐药性的监测工作。我们既往的荟萃分析显示，对重症AP预防性使用抗生素并不能减少胰腺/胰周感染的发生[25]。

6 重视IPN术后的远期并发症

多数AP患者将于出院数天或数周内彻底恢复，不遗留任何症状或胰腺的形态学改变。然而，近期有关AP后长期随访的结果发现，越来越多的证据表明即使是轻型胰腺炎仍存在一定胰腺炎相关后期并发症的风险[26-27]。IPN术后远期并发症主要包括：复发性急性胰腺炎与慢性胰腺炎，胰腺内外分泌功能障碍(包括3c型糖尿病与外分泌功能障碍)及胰腺癌。复发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎的发生与AP病因不能彻底解除有关，尤其长期饮酒与吸烟。通常而言，酗酒可能导致AP反复发作，成为复发性急性胰腺炎，并最终进展为慢性胰腺炎；而吸烟会加速这一过程。胰腺内外分泌功能障碍的发生率与IPN坏死清创过程中损失的胰腺组织量密切相关；此外，值得注意的是胰腺外分泌功能在AP病程早期可能受到抑制，而随着时间的延长其功能可能有所恢复。现有研究证实，部分AP患者在未来发生胰腺导管腺癌的几率升高，可能由这部分患者进展为慢性胰腺炎所致[28]。由于存在长期并发症的风险，AP患者需进行长期随访，但具体随访策略仍有待进一步研究。

近年，随着微创手术的广泛开展，IPN的治疗效果已显著改善，但仍存在诸多尚未解决的问题。未来，需进一步探索IPN的最佳手术时机与策略，积极开展MDT，合理应用抗感染药物，可能带来IPN预后的进一步突破。积极寻找并处理AP的病因是防止其远期并发症的重要措施，对于接受坏死组织清除的患者，应警惕胰腺内外分泌功能不全的发生。