补充维生素D对慢性阻塞性肺疾病患者的影响

王青青，荣 令

(1.安徽理工大学附属亳州市人民医院呼吸内科，安徽 亳州 236800；2.东南大学附属中大医院溧水分院呼吸内科，江苏 南京 211200)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病，我国COPD患者约为1亿人，严重威胁人民群众健康[1]。近年来研究表明，维生素D不仅具有调节钙代谢的作用，还在免疫调节、抗感染、抗增殖等方面发挥作用，维生素D不足(insufficiency)与COPD的发病、疾病进展、急性加重以及合并症均密切相关，对COPD患者补充维生素D能否改善肺功能，减少急性加重次数已引起广泛关注，但目前尚无一致结论[2]386。本研究通过对重度吸烟伴维生素D缺乏(deficiency)COPD患者长期补充维生素D，随访观察其对患者肺功能、生活质量及急性加重次数的影响，以为维生素D应用于COPD患者治疗提供临床依据，现将结果报告如下。

1 对象与方法

(1) 研究对象。选取2016年11月至2018年11月于亳州市人民医院就诊的COPD稳定期男性患者60例，记录年龄、病程、吸烟指数(每天吸烟支数×吸烟年数)、体质量指数等一般情况。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》诊断标准[3]，经由肺功能(德国耶格MasterScreen 肺功能仪)检查确诊，并且肺功能GOLD分级为3～4级；维生素D缺乏(血25(OH)D的水平≤20ng/mL)；吸烟指数≥400并已戒烟；签署知情同意书。排除标准：合并支气管扩张、支气管哮喘、间质性肺疾病等其他呼吸系统疾病；有心、肝或肾等重要脏器功能严重不全；合并恶性肿瘤等严重疾病；近期接受糖皮质激素及维生素D治疗；随访资料缺失及失访。60例患者随机分为实验组(30 例)和对照组(30 例)；对照组年龄53～88岁，平均年龄(71.37±7.90)岁；实验组年龄48～87岁，平均年龄(70.27±8.30)岁；两组患者的年龄、病程、体质量指数、吸烟指数比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性(见表1)。本研究经本院伦理委员会批准。

(2) 研究方法。将患者随机分为2组，对照组稳定期给予常规吸入治疗，急性加重期给予抗感染、化痰、支气管扩张剂、激素抗炎等综合治疗；实验组在常规治疗基础上每天给予维生素D3(国药控股星鲨制药，厦门)400IU，每天2次，口服6个月。

以总25羟基维生素D[25-(OH)D]作为维生素D具体测量参数，抽取空腹静脉血3mL，经3 000r/min(r=13.5cm)高速分离10min，提取血清保存于-80 ℃冰箱待测。采用电化学发光免疫分析法(试剂盒由深圳迈瑞生物医疗电子有限公司生产)，所有操作步骤均严格参照操作说明书进行。

比较2组患者6个月治疗前后肺功能指标、CAT问卷评分、随访治疗期间急性加重次数：使用德国耶格MasterScreen 肺功能仪测量肺功能指标：第1s用力肺活量占预计值百分比[FEV1(%)]、第1s用力呼气容积/用力肺活量百分比[FEV1/FVC(%)]；2组患者治疗前后CAT评分； 2组患者治疗6个月期间急性加重次数。COPD急性加重定义为咳嗽、咳脓性痰、呼吸困难加重，需前往医院或诊所静脉应用抗生素或激素治疗。

2 结果

(1) 2组患者治疗前一般资料

治疗前2组患者年龄、吸烟指数、病程、体质量指数、GOLD分级、FEV1(%)、FEV1/FVC(%)、CAT问卷评分无显著差异(P>0.05)(见表1、2)。

(2) 2组患者治疗前后观察指标对比

治疗6个月后， 实验组FEV1(%)、FEV1/FVC(%)显著高于对照组(P<0.05)； CAT问卷评分实验组低于对照组(P<0.05)(见表2)。6个月随访期内，实验组(66.7%)急性加重次数显著低于对照组(86.7%)，复发率下降20%(P<0.05)(见表3)。

表1 2组COPD患者的基线数据及人口学资料

表2 2组COPD患者治疗前后观察指标的比较

注：与治疗前比较，aP<0.01；与对照组比较，bP<0.01。

表3 2组COPD患者6个月随访期内急性加重次数比较

注：与对照组比较，aP<0.05。

3 讨论

维生素D家族中最主要的成员是维生素D3，主要来源于食物及皮肤合成。美国内分泌学会将血25(OH)D水平低于20ng/mL(转换为nmol/L，乘以2.496)定义为维生素D缺乏(deficiency)，21～29ng/mL定义为不足(insufficiency)，血25(OH)D水平需达到30ng/mL才能满足人体所需。由于全身炎症反应、长期使用激素、营养缺乏、吸烟、肺功能受限导致室外活动减少，日光照射时间缩短，皮肤合成维生素D减少等原因，COPD患者易于发生维生素D缺乏或不足[2]387。

本研究结果显示，对吸烟伴维生素D缺乏COPD男性患者补充维生素D能够改善肺功能，减少急性加重次数。文献[4]揭示了维生素D与FEV1和FVC之间存在较强关联，在维生素D水平最高五分位数(≥85.7nmol/L)与最低五分位数(≤40.4nmol/L)人群之间FEV1和FVC平均分别相差126mL和172mL，经过体力活动、维生素D补充剂摄入、牛奶摄入以及血清抗氧化剂水平调整后，这一差别虽然有所缩小，但仍分别达到106mL和142mL。最近，Copenhagen City Heart Study 和 Copenhagen General Population Study 结果显示，低血清25(OH)D水平与FEV1%和FVC%更快下降相关[5]。总之，多项研究结论支持维生素D水平与肺功能之间明显相关[2]388，提示对低血清维生素D水平的COPD患者补充维生素D可能具有肺功能保护作用。目前对COPD患者补充维生素D能否减少急性加重频率尚无一致结论[6]。文献[7]中，亚组分析结果显示，25(OH)D水平基线值低于50nmol/L的COPD患者补充维生素D3(2个月口服1次×6次，每次120 000IU，随访1年)减少了COPD急性加重次数，对于基线值≥50nmol/L的患者则未显示出这一效果。文献[8]中，给极重度COPD患者补充维生素D(每4周100 000IU，共1年)未能减少急性加重次数，但亚组分析结果显示，30例血清25(OH)D水平基线值低于20nmol/L的COPD患者补充维生素D使得急性加重次数显著减少。文献[9]研究结果表明，对重度和极重度COPD患者补充维生素D(每月100 000IU，口服6个月)能够改善FEV1，减少急性加重次数；文献[10]对血维生素D低于30ng/mL的COPD患者研究结果表明，补充维生素D(每天2 000IU，口服6个月)能够改善患者FEV1和FVC，减少急性加重次数；本文对维生素D缺乏患者补充维生素D(每日800IU，口服6个月)也获得了相似结果。感染是引起COPD急性加重的主要原因[3]261，对COPD患者补充维生素D可能提高机体抗感染能力从而减少急性加重。一项大规模研究结果显示，血清25(OH)D水平与近期自我报告的上呼吸道感染发生率负相关，并且在哮喘和COPD患者中这一相关性更强[11]。抗微生物肽主要包括防御素家族和抗菌肽，对革兰阳性菌、阴性菌及病毒都具有抗菌活性。维生素D可通过Toll样受体(TLR)通路介导宿主表达抗菌肽以清除病原体并促进免疫应答。其还可能通过上调维生素D受体的mRNA表达，影响细菌细胞膜的通透性来发挥辅助抗感染的作用[12-13]。文献[14]表明，低血清25(OH)D水平与COPD患者的运动能力差相关。一项随机实验的亚组分析结果表明，与安慰剂相比，接受维生素D治疗的COPD患者在吸气肌力和最大摄氧量方面有显著改善[15]。 这与本研究维生素D能够改善COPD患者生活质量(降低CAT评分)的结论一致。

总之，本研究结果显示，对重度吸烟伴维生素D缺乏COPD患者补充维生素D可改善肺功能及生活质量，减少急性加重次数。本研究存在病例数较少，观察时间较短的不足，仍需更多研究进一步证实维生素D在COPD患者中的治疗作用。