心肌缺血再灌注损伤防治的研究现状及展望*

罗峰， 苏强

广西医科大学第一附属医院心血管内科(广西南宁 530022)

对于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者而言，及早实施经皮冠状动脉介入术(PPCI)恢复心肌灌注是减少心肌梗死面积、维持左室收缩功能以及预防心力衰竭发生的最有效的治疗措施。心肌再灌注治疗的首要目的是救活尚存活的心肌细胞。然而，恢复冠脉血流的过程似乎会加重心肌损伤及心肌细胞的死亡，因此降低了心肌再灌注治疗的益处——这种现象被称为心肌再灌注损伤[1-2]。事实上，就单纯的心肌再灌注治疗效果而言，能够减少50%的心肌梗死面积，这也意味着心肌再灌注损伤所致的心肌梗死面积可达到最终心肌梗死面积的50%。虽然随着支架介入治疗、新型抗血小板制剂(列如普拉格雷、替格瑞洛、阿昔单抗)、抗血栓制剂(后者能够维持血流动力学的稳定)的发展，心肌再灌注治疗已经得到了很大程度的优化，但对于接受PPCI治疗的患者，仍然无明确有效的能够预防心肌再灌注损伤的治疗措施。对于STEMI患者，心肌梗死的面积与左室重塑、心力衰竭的发生以及PPCI的预后呈明显的负相关[3-4]。Larose等[5]研究表明心肌梗死面积超过左心室总面积的23%的患者，不良心血管事件的发生率明显增加。在本文中，我们回顾临床上心肌保护方面的研究所面临的问题，并且重点阐述防治PPCI过程中出现心肌再灌注损伤的前景。

1 心肌保护相关的研究所面临的问题

目前把对患者有益的新型保护心肌的治疗方法应用于临床当中有着极大的困难。大量研究发现心肌再灌注损伤后，有着许多信号通路的激活，这些研究中也阐明了这些通路是如何再灌注时起到心肌保护作用的[6-7]。同时这些研究也给出了一些药理学分子靶向治疗心肌再灌注损伤的机制。在过去的30～40年间，动物学实验中也证实了能够预防再灌注损伤及减少心梗面积的治疗方案(例如:抗氧化剂、钙通道阻滞剂、抗炎药、促红素、阿托伐他汀以及腺苷)，但这些方案在临床工作中未得到令人满意的结果。最近也有许多研究提出一些新的降低心肌梗死面积的治疗方案 (例如:低温治疗，调节线粒体功能，调控NO信号传导通路)，但也都没有达到预期效果。导致这样结果的主要原因是动物试验中应用的动物心肌梗死模型与临床实际工作中的心肌梗死患者有很大的差别；另一种原因是临床试验设计不够充分[8-9]。

随着PPCI治疗STEMI患者的临床疗效的持续提升，要证明一个新的保护心肌、减少心肌梗死面积的治疗方案是否有效则越来越困难。虽然目前心肌梗死患者的病死率较以前明显下降，但是心肌梗死患者心力衰竭发生率却越来越高。因此，仍需要探索新的、能够预防心肌再灌注损伤及减少心梗面积且可以维持左室收缩功能和预防心力衰竭的发生的治疗方案。

2 减少心肌梗死面积的治疗方案

2.1 缺血性后适应 通过减少心肌再灌注、限制心梗面积扩大的动物学试验中证实通过减少心肌再灌注引起几次短时期的心肌缺血具有预防心肌再灌注损伤及减少心肌梗死面积的功效，这种现象被称为心肌缺血预适应(ischemia preconditioning, IPC)。Staat等学者将IPC应用于临床实践，并证实了该方法能够减少PPCI术后STEMI患者36%心肌梗死面积[10]。虽然之后也有一些类似研究报道IPC对于临床心肌梗死患者有益处，但仍有一些研究报道呈现中性结果[11-12]。导致这样研究结果的原因尚不清楚，但是大部分研究表明对于血管完全闭塞的STEMI患者IPC治疗是有益处的[11,13]。此外，IPC治疗是否可以改善STEMI患者远期临床的预后尚不清楚，仍在DANAMI-3的临床试验研究中[14]。

2.2 利钠肽 动物实验研究发现，在心肌再灌注前进行心房利钠肽(atrial natriuretic polypeptide, ANP)进行预处理，可以通过调控某些已知的信号转导通路减少梗死面积[15]。Kitakaze等[16]根据这个研究结论进行了一项大型临床研究(包括569例STEMI患者)，在行PPCI的同时服用卡培立肽(一个ANP类似物)，结果发现该处理方式可减少STEMI患者14.7%的心肌梗死面积。当然该方案还需要更多的临床试验去验证是否能够提升STEMI患者再灌注治疗的临床疗效。

2.3 环孢素A 心肌再灌注后第一时间开放的线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)是介入相关性心肌细胞凋亡的至关重要的环节。在动物学试验中发现，应用mPTP抑制剂(例如环抱素A)限制其开放可以减少心肌梗死面积从而起到保护心肌的作用[17]。该方案已得到证实并应用于临床工作当中。Piot等[18]是第1批将此理论应用于临床试验中的学者。该研究共纳入58例STEMI心肌梗死患者，试验中发现在PPCI术前静脉弹丸式注射环孢素A能够减少大约40%的心肌梗死面积。然而CIRCUS研究STEMI患者在PCI前静脉注射环孢素却得出了一个阴性的结果[19]。此项研究的主要结果为一个复合终点，包括1年内全因死亡率、首次住院时心力衰竭恶化以及不良的左心室重构。结果显示，随机接受环抱素治疗的395例患者中，有59.0%发生终点事件，而安慰剂组的396例患者中只有58.1%发生终末事件，组间差异无统计学意义。至于在CIRCUS研究中为什么环抱素静脉注射没有获得阳性结果，可能是与研究人员使用了不同厂家的环孢素(CicloMulsion, NeuroVive制药)，而不是以前研究中使用的厂家(SANDIIV,MUNE, Novartis)有关。

2.4 艾塞那肽 艾塞那肽是艾塞那肽-4(从吉拉晰蝎的唾液中分离的肽)的人工合成物，是一种长效的胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like Peptide-1, GLP-1)的类似物，能够通过刺激胰岛素的分泌从而降低血糖[20]。动物学试验中发现，在再灌注治疗之前使用GLP-1及其类似物(如艾塞那肽)可以通过调控细胞内信号传导通路从而减少心肌梗死面积[20-21]。

Lønborg等[22]研究发现，在PPCI术前6 h静脉注射艾塞那肽能够减少STEMI患者30%的心肌梗死面积，并且对于首次医疗接触到实施再灌注的时间小于132 min的心肌梗死患者效果则更加明显。此外，Woo等[23]研究发现，通过皮下注射艾塞那肽可以显著降低STEMI患者的心肌梗死面积。然而艾塞那肽的这种临床益处是否也能够改善PPCI术后STEMI患者的长期预后目前尚不清楚，还需要大规模的随机临床试验进行确认。

2.5 美托洛尔 早期使用β受体阻滞剂对接受再灌注治疗的STEMI患者是否有益是具有争议性的。Ibanez等[24]在猪急性心肌再灌注损伤的实验中发现，再灌注前给予美托洛尔静脉注射可以使心肌细胞的存活率提升5倍。此外，在临床研究中发现PPCI术前静脉注射美托洛尔可以使STEMI患者的心肌梗死面积减少20%，并且可以改善临床预后[25-26]。然而能否通过使用美托洛尔减少心肌梗死面积并且改善临床长期预后仍需要大规模的前瞻性的临床随机对照试验进行验证。

2.6 再灌注联合治疗 Alburquerque-Béjar等[27]在猪急性心肌梗死模型中发现，远期缺血预适应联合类胰岛素疗法(如葡萄糖—胰岛素—氯化钾液和艾塞那肽)可以再减少26%的心肌梗死面积。然而，Prunier等[28]在一个纳入了54例再灌注治疗的STEMI患者的临床研究中发现，远期缺血预适应联合类胰岛素疗法在临床研究中未能减少心肌梗死面积。因此，联合疗法仍需大规模的临床试验进一步验证。

3 展望

随着PPCI治疗技术的日益成熟，STEMI患者的病死率在逐渐下降，这使得要发现能进一步减少心肌梗死面积和提高临床预后的治疗方案越来越困难。然而，心肌梗死患者进展为心力衰竭的人数却在日益增加。因此，这就需要我们去探索既能减少心肌再灌注损伤，又能维持左室收缩功能及减缓心力衰竭的保护心肌的新的治疗方案。缺血性后适应、心房利钠肽、环孢素A、艾塞那肽、美托洛尔等研究结果均提示有很大的防治心肌再灌注损伤的潜力，并且联合治疗方案比单一疗法在减轻心肌梗死患者后心力衰竭症状及改善患者预后的效果更好，但仍需更多循证医学的证据支持。相信随着科研领域的快速发展，临床研究的不断深入和完善，心肌再灌注损伤的防治前景值得期待。