恩替卡韦和替诺福韦治疗对HBV相关肝癌的影响与争鸣

2019年10月，香港中文大学在Gastroenterology杂志在线发表的一项全港队列研究回顾性比较了28 041例经ETV治疗的CHB患者和1 309例经TDF治疗的CHB患者的诊疗数据，其中TDF治疗组只有8例发生HCC(0.6%)，而ETV治疗组中则有1 386例HCC发生(4.9%)[1]。考虑到两组样本量相差悬殊，再加上基线特征不均衡，故研究者采用倾向性评分逆概率处理加权法(IPTW)、倾向性评分匹配(PSM)及多因素Cox回归分析等统计方法，结果表明，ETV治疗和TDF治疗两组基线特征均衡可比，TDF在降低HCC发生风险方面优于ETV(风险比HRs: 0.33～0.39)。

这与2018年韩国Choi教授等在JAMA Oncology杂志报道的结果一致[2]。他们回顾性分析了韩国健保系统的24 156例初治CHB患者(全国队列，其中11 464例接受ETV治疗，12 692例接受TDF治疗)，以及一家教学医院的2 701例初治CHB患者(医院队列，ETV组1 560例，TDF组1 141例)的诊疗数据，首次报道TDF降低HCC发生风险优于ETV。这一结果在肝病学界引发热烈讨论，多个研究团队对该论文的数据和分析提出建议，此后Choi教授等修订了部分数据，并于2019年4月25日替换原文章。修正数据后，接受TDF治疗和接受ETV治疗的两组CHB患者全因死亡率或移植风险并未存在显著差异(HR: 0.89,P=0.22)，但TDF治疗组的HCC发生风险仍低于ETV组，差异具有统计学意义(HRs: 0.61～0.68)。

然而，同样来自韩国的Kim教授等2019年4月在Journal of Hepatology上发表的文章却提示，TDF与ETV在减少HCC的作用上无明显区别[3]。这项回顾性队列研究从韩国4所教学医院共纳入了2 897例CHB初治患者，通过PSM和IPTW等统计学方法比较了ETV和TDF两组患者在抗病毒治疗5年内HCC及死亡或肝移植的累积发生率，结果发现，两组患者在HCC等临床终点事件发生方面没有差异，其中代偿性肝硬化患者的HCC年发生率分别为4.3%和3.4%(校正后HR=0.83,P=0.25)，而对于无肝硬化的患者，其HCC年发生率分别为0.58%和0.76%(校正后HR=1.60,P=0.07)。2019年4月的EASL大会上还报道了一项来自美国的纵向慢性肝炎队列研究(CHeCS)[4]。该项多中心研究涉及822例CHB患者(ETV治疗组407例，TDF治疗组415例)，结果显示在整体人群、核苷(酸)类似物初治亚组人群及亚裔或非亚裔人群中，ETV与TDF治疗两组间的HCC发生风险差异均无统计学意义。

理论上来说，韩国Kim教授报道的患者应该来源于韩国Choi教授报道的全国队列人群，为什么结果却存在如此大的差异？一种可能是患者的具体纳入排除标准不同。具体有以下几方面：(1)Kim教授的研究只排除了在治疗开始后6个月内发生HCC的患者，而Choi教授的医院队列排除的是治疗开始后12个月内发生HCC的患者；(2)Choi教授的研究纳入了失代偿期肝硬化的患者，而Kim教授的研究则没有包括该部分患者，这是该研究一个非常重要的局限，因为失代偿期肝硬化患者是HCC发生风险很高的人群；(3)Choi教授的全国队列中接受ETV和接受TDF治疗两组患者的重要基线变量如HBV DNA和ALT水平不匹配，而这些是HCC发生风险的重要预测因子；(4)Choi教授的文章中，HCC的累积发生率曲线走向模式不好解释：在全国队列中，治疗2年后ETV与TDF的HCC累积发生率曲线开始分离，但在治疗后2.5年至4年期间，全国队列中TDF组几乎没有新的HCC发生；在医院队列中，由于排除了治疗开始后12个月内确诊HCC的患者，ETV组的HCC累积发生率在12个月后即开始增加，但TDF组患者约16个月后HCC发生率才开始增加，这3到4个月的延迟现象难以解释。而且，从HCC发生率开始增长的时间点到最后一个观察时间点(即第4年)，两组的HCC累积发生率曲线几乎保持平行。

在比较长期接受ETV治疗与接受TDF治疗患者的HCC发生风险时，我们还应该注意到目前ETV与TDF两种药使用情况不对等的问题。在TDF上市前几年，ETV就已在亚洲众多国家广泛投入使用，因此医生倾向于在肝功能状态更差的患者中使用ETV而非TDF。而在TDF正式上市以后，由于担心其对肾脏和骨骼安全性的潜在风险，医生可能也会优先考虑使用ETV而非TDF治疗肥胖、糖尿病及老年CHB患者。这一策略可能会使得具有其他HCC危险因素的患者被人为集中在ETV治疗组，造成偏倚。采用一些统计方法只能尽量减少这些重要混杂因素的作用，保证纳入患者的可比性，但事实上并不能完全消除混杂因素的影响。按肝硬化对研究对象进行分层分析仍有重要意义。

尽管目前的研究对这一问题还仍未有定论，是否存在潜在的机制来解释为何TDF能降低更多的HCC发生？从抗病毒治疗应答方面来看，Choi教授团队的报道显示，接受TDF治疗的患者相比接受ETV治疗的患者有更好的病毒学应答[2]。TDF也可能在降低HBsAg方面较ETV更有优势[5]。Choi教授的报道还显示，治疗1年时，TDF组ALT复常率高于ETV组[2]。而过去已有研究报道显示，抗病毒治疗1年时ALT复常率与HCC发生风险相关[6]。从免疫机制来看，TDF和阿德福韦是核苷酸类似物，而拉米夫定和ETV属于核苷类似物，前者能诱导更高的血清干扰素λ3(IFN-λ3)水平，而IFN-λ3在动物模型上发现其具有抗肿瘤活性，这可能部分解释了TDF组HCC发生率低的原因。

到目前为止，关于ETV和TDF治疗对HBV相关肝癌发生影响的争鸣尚无定论，因此暂未有足够证据修改现有指南，仍应同时将ETV与TDF作为核苷(酸)初治CHB患者抗病毒治疗的一线推荐药物。需要开展更多的观察性研究，在基线相对均衡的人群中(包括肝脏疾病状态、病毒学应答、依从性等方面)，比较ETV和TDF治疗在减少HCC方面的差别。