环境内分泌干扰物与多囊卵巢综合征关系的研究进展

李畅，张宁

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常见的妇科内分泌疾病，在育龄妇女中的发病率为5%～10%，是女性不孕的主要原因之一[1]。以生化或临床高雄激素血症、稀发排卵或无排卵、多囊卵巢为特征，具有明显的异质性。PCOS妇女还会伴有胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和肥胖，易患2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病。PCOS的病因学假设包括激素失衡、表观遗传学、遗传缺陷和环境因素。既往试验和流行病学研究发现，环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptor，EED）可以通过饮食摄入、吸入、皮肤接触和其他途径等不同方式进入人体。EED在环境中随处可见，且有一定的生物富集作用，人体内的含量相对较高。一旦在体内积累，EED可能干扰雌激素、雄激素、甲状腺激素和儿茶酚胺的生理作用。因此，EED与生殖系统疾病甚至癌症的发生有关。了解环境因素对PCOS发病的影响机制，可以在日后更好地预防PCOS的发生、发展。

1 EED的概念及分类

EED是天然或合成的化合物，通过环境介质和食物链进入人体，可以通过模仿或拮抗内源性类固醇激素干扰内分泌系统。判定是否为EED有3个标准：是否具有内分泌活动、是否具有不利影响、是否存在可能的因果关系[2]。EED根据来源分为：①天然和人工激素，如雌激素、ω-3脂肪酸、避孕药和甲状腺药；②具有激素不良反应的药物，如萘普生、美托洛尔和氯贝丁酯；③工业和家用化学品，如增塑剂（邻苯二甲酸盐）、烷基苯酚盐酸盐清净剂、阻燃剂、溶剂、1,4-二氯苯等；④工业和家庭工艺的副产品，如多环芳烃 （polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）、二噁英和五氯苯等[3]。目前认为人类通过摄入被污染的食物或水接触EED，但接触被污染的空气和粉尘同样可以发生EED暴露[4]。此外，近期研究发现接触医疗器材，如导管、呼吸设备、含有EED的血袋等，也会发生EED暴露[5]。一些EED还可影响参与激素运输的蛋白质，如性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），从而破坏内源激素向靶细胞的递送[6]。EED的分子结构通常由酚基团组成，且氯和溴可取代卤素基团，能够很容易地模拟类固醇激素，干扰体内存在的天然性激素的合成、分泌、转运及代谢[7]。有研究认为，EED是全球肥胖、代谢紊乱、不孕症、内分泌疾病、糖尿病和激素依赖性恶性肿瘤（乳腺癌，子宫内膜癌和前列腺肿瘤等）发展的高风险因素[8]。

2 PCOS和环境因素的流行病学关系

EED与性激素的相互作用在PCOS的发病机制中发挥重要作用，但是来自人体研究的流行病学数据仍然有限。有研究证实，与健康对照组相比，PCOS患者体内双酚A（bisphenol A，BPA）水平升高[9]。多项研究发现PCOS患者血清中全氟辛酸盐、全氟辛烷磺酸盐、多氯联苯、有机氯农药和PAHs等其他EED浓度也较高[10]。

3 EED导致PCOS的作用机制

3.1 暴露于EED时间与PCOS表型的关系 有研究表明，从出生前到青春期，长期、持续地暴露于EED中，可能会影响易感基因型，导致PCOS[11]。在动物模型中已经发现增塑剂可影响DNA甲基化，导致PCOS。“表观遗传跨代遗传理论”假说在实验模型中的研究较为广泛，越来越多的数据支持这一假说[12]。因睾酮（testosteron）可能对胎儿组织分化有重要影响，并可能改变其表型表达和个体发育，因此，雄激素过多和母婴环境可能在促进出生后PCOS的发展中发挥关键作用。来自各种动物模型（绵羊、猴子、啮齿类动物）的大量数据证明，产前雄激素过多会导致生殖和代谢紊乱[13]。产前接触模拟内源性激素的EED可能会改变胎儿的基因编程[14]。有来自大鼠模型的证据表明，在新生儿期暴露于高剂量的BPA，可能导致成年期出现血清睾酮和雌二醇水平升高、孕酮降低和卵巢囊肿[15]。

3.2 干扰卵巢类固醇生成 很多EED与生理雌激素有相似的化学结构，被称为环境雌激素，也称为异种雌激素。环境雌激素通过模拟或拮抗内源性雌激素的生理和生化作用，破坏激素受体或干扰内源性雌激素的产生，影响内分泌和生殖系统的正常功能。代表性的环境雌激素包括BPA、多氯联苯（polychlorinated biphenyl，PCB）和邻苯二甲酸酯（phthalate acid esters，PAEs）[16]。在大鼠卵泡膜间质和颗粒细胞培养物中，BPA通过增加17-α羟化酶（Cyp17a1）和Cyp11a1的表达增加睾酮和孕酮水平。BPA可能通过多种受体（包括经典核内质网和内质网受体、非经典膜内质网受体、G蛋白偶联受体30和雌激素受体相关受体γ）调节破坏机制[17]。这些通路可能影响卵巢类固醇生成，进而破坏卵泡内环境，损害卵母细胞成熟。

3.3 影响激素代谢 BPA影响雄激素代谢，其机制目前仍不清楚。有报道表明肝酶尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶参与了循环中的BPA清除，在高雄激素条件下BPA葡萄糖醛酸化的比例显著降低[18]。此外，BPA还可从人血浆SHBG结合位点取代内源性睾酮和雌二醇，破坏雄激素与雌激素的平衡，可能导致循环游离雄激素浓度增加。有研究发现，大鼠卵巢卵泡膜间质细胞用浓度10-7～10-4mol/L的BPA孵育72 h后，睾酮合成增加[19]。Fernández等[15]的研究表明BPA可以使卵巢呈多囊样改变，PCOS患者的特征是高雄激素血症，改变BPA水平可能会增加PCOS患者的雄激素水平。

3.4 触发炎症反应 Thompson等[20]研究发现EED在某些组织内可通过触发炎症反应引起疾病。有研究指出，绝经前PCOS患者血清BPA水平与肝脏脂肪变性和低度炎症标志物有关[21]。通过JNK途径或p38途径暴露于BPA后，炎性细胞因子 [如白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）]会升高[22]。

3.5 EED与高雄激素血症 卵巢是PCOS最重要的靶器官，PCOS最主要的病理生理变化是高雄激素血症，且PCOS患者的高雄激素大多来自卵巢。BPA与雄激素存在相互作用，表现为：①雄激素能下调肝脏中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶的活性，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶在机体清除BPA中发挥重要作用；②BPA是SHBG的配体，升高的BPA会减少雄激素与SHBG的结合，使循环中游离的有生物活性的雄激素增高，产生高雄的症状[23]。卵巢高BPA水平可能能抑制芳香化酶P450的转录和功能，导致雄激素代谢障碍，使PCOS患者发生高雄激素血症；雄激素能诱导雄激素受体（androgen receptor，AR）转录激活，BPA通过干扰此过程抑制P450转录[24]。

3.6 EED与IR 大多数PCOS女性存在IR。研究发现，EED能激活构成细胞微环境的脂肪组织中细胞外基质（extracellular matrix，ECM）受体途径，从而在肥胖相关的IR中发挥作用[25]。BPA暴露可能不仅损害胰腺的结构和代谢，影响胰岛β细胞，影响胰岛素分泌，而且还扰乱肝脏和肌肉中的胰岛素信号传导[26]。PCB通过芳香烃受体（arylhydrocarbonreceptor，AHR）诱导前胰岛素原表达抑制核转录因子NF-E2相关因子2（NF-E2-related factor2，Nrf2），显著增加胰岛素原/胰岛素的比值[27]。有机氯（organic chlorines，OCs）和PCB通过线粒体功能障碍和内分泌干扰机制产生IR[28]，PCB还可能影响胰岛β细胞功能，OCs可能会影响脂联素的释放。

3.7 EED与排卵障碍 有些EED还会导致排卵障碍。PAEs诱导排卵异常，可能会导致卵子成熟障碍。PAEs能作用于窦卵泡，抑制卵泡的生长和成熟。有研究显示，暴露于0.02～40.00μg/L邻苯二甲酸二辛酯（DEHP）的斑马鱼的卵细胞生殖泡破裂受抑制，排卵量明显减少。这可能与黄体生成激素（LH）峰后触发排卵所需的前列腺素内过氧化物合成酶mRNA水平降低有关[29]。未成熟大鼠用马绒毛膜促性腺激素（eCG）诱导排卵后注射DEHP，其排卵受到抑制[30]。将eCG注射于经500 mg/（kg·d）DEHP处理的大鼠，其发生排卵的比例下降，且在有排卵的大鼠中排卵量也明显下降[30]。

4 BPA及BPA类似物与生殖健康

4.1 BPA的广泛应用和环境暴露 BPA是由刚性平面芳环和柔性非线性脂肪族侧链组成的酚衍生物。BPA主要用作生产聚碳酸酯塑料、环氧树脂和其他聚合物材料的中间体，广泛用于食品和饮料包装材料、汽车、电子设备、运动安全设备和医疗器械（如牙科密封剂）。此外，还有少量BPA用于制造酚醛树脂、不饱和聚酯树脂、热敏纸添加剂、阻燃剂（如四溴双酚A）、热和无碳纸涂料。

4.2 BPA类似物与生殖健康 溴化聚苯乙烯（brominated polystyrene，BPS）在结构上与BPA相似，现在作为BPA的替代品被广泛应用于各种常见的消费品中。BPS能在食品、室内灰尘、个人护理产品、沉淀物、纸币和收银收据等纸质产品中被检测到。BPS的暴露通常通过摄入、吸入和皮肤接触发生。一项体外研究表明，葡萄糖醛酸化是BPS的主要代谢途径[31]。BPS是一种对雌激素受体（estrogen receptor，ER）具有弱亲和力的雌激素激动剂[32]，是一种潜在的EED。双酚F（bisphenol F，BPF）是环氧树脂的一种成分，广泛用于储罐和管道衬里、工业地坪、涂料、牙科密封剂和食品包装材料[33]。据报道，BPF可能被代谢并转化为非活性硫酸盐，而不是葡萄糖醛酸，并通过怀孕大鼠的尿液排泄。

5 结语与展望

近年来，PCOS发病率不断增高，EED对人类健康有很大的潜在威胁，关系人类生存繁衍，但其参与PCOS发生的具体作用机制尚不清楚。不同剂量、不同暴露方式对人类不同发育时期会产生不同的影响。鉴于EED的多样性及其复杂的作用机制，仍需要进行深入和广泛的研究来了解EED的基本特性及其对机体的损伤机制等。同时，多学科专家应协同合作，为从源头上降低PCOS的发病风险提供依据，进而在环境保护及人类健康等方面取得综合效益。