激活素与卵巢功能及相关疾病研究进展

刘畅，杨晓葵

在女性生殖周期中，卵泡生长发育、排卵以及黄体形成等卵巢功能的维持是一个高度协调的生理过程。卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成激素、雌激素和雄激素等性激素是调节卵巢功能的主要因素。同时，卵巢功能的维持也依赖于局部产生的生长因子和细胞因子，它们以旁分泌/自分泌方式发挥调节作用。转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族重要成员激活素（activins）以自分泌/旁分泌方式广泛参与类固醇合成、颗粒细胞增殖、卵泡发育、卵母细胞成熟和黄体形成等生理过程，在卵巢功能调节中发挥重要作用[1]，其异常表达还与卵巢癌和多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的发病密切相关。现就激活素在卵巢功能及相关疾病中的调控作用进行综述。

1 激活素简介

最初在卵泡液中发现一种可以刺激垂体细胞分泌FSH的蛋白，该蛋白之后被分离出并命名为激活素。在女性生殖系统中，激活素主要由卵巢颗粒细胞分泌，并且在窦卵泡中具有较高浓度。无活性激活素前体蛋白中特定序列（RXXR）被丝氨酸蛋白酶家族成员Furin蛋白酶识别并将其切割成有活性的成熟体。激活素是由两个相同或不同激活素亚基成熟体经二硫键连接聚合所形成的同源二聚体或异二聚体[2]。卵巢中发现4种激活素异构体的表达，分别为激活素A（2个激活素βA亚基组成）、激活素B（2个激活素βB亚基组成）、激活素AB（激活素βA和βB亚基组成）及激活素AC（激活素βA和βC亚基组成）。

2 激活素相关受体及信号通路

激活素主要通过其受体介导发挥生物学作用。激活素首先与激活素受体ⅡA和ⅡB两种Ⅱ型受体之一结合使其活化，活化的Ⅱ型受体与Ⅰ型受体——激活素受体样激酶（activin receptor-like kinase，ALK）结合，并导致Ⅰ型受体丝氨酸/苏氨酸激酶残基结构域磷酸化。激活素A一般通过ALK4调节细胞功能，而激活素B和激活素AB则通过ALK4和ALK7调节细胞功能。磷酸化的Ⅰ型受体诱导其生理学底物SMAD2和SMAD3的羧基末端丝氨酸磷酸化，SMAD2/3与SMAD4形成复合物并易位到细胞核内，通过与靶基因启动子区结合调节靶基因的转录[3]。

此外，激活素还可以通过蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）和有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）等非SMAD信号通路发挥作用。Tepekoy等[4]研究发现，在卵巢皮质中激活素A可以激活AKT和MAPK3/1信号通路从而促进原始卵泡的激活和发育。Bao等[5]研究也发现激活素A可以通过p38-MAPK通路促进平滑肌瘤细胞增殖并且增加细胞外基质产生，诱导子宫肌瘤生成。

激活素的生物活性受数种内源性抑制剂的调节，其中最重要的调节因子为抑制素。抑制素由卵巢颗粒细胞产生，与激活素结构相似，可以抑制激活素刺激FSH分泌的能力[6]。激活素的另一个重要抑制剂是卵泡抑素，卵泡抑素最初被称为卵泡刺激素抑制蛋白，是一种单体多肽，与激活素不具有结构相似性。卵泡抑素具有高亲和力，不可逆地结合激活素A和B，通过阻止其与受体的结合调节其生物活性。

3 激活素与卵巢功能

3.1 激活素与卵泡发育 在14～21周胎儿卵巢中就可检测到激活素亚基及受体的表达，其中卵原细胞可以检测到βA和βB亚基，而体细胞中可检测到βB亚基，提示激活素最早在胚胎发育时期参与生殖系统发育。

激活素及其亚基与卵泡发育过程密切相关。da Silva等[7]研究发现在体外培养卵泡过程中加入激活素A可促进卵泡早期窦腔形成，并刺激卵泡生长。条件性敲除小鼠卵巢中激活素βA亚基可导致生育力下降，而βA和βB亚基同时突变的小鼠则表现为不孕[8]。尽管敲除激活素Ⅱ型受体的小鼠卵母细胞形态和卵泡发育正常，但闭锁卵泡数量异常增加、FSH生成减少[9]。在整个月经周期中，激活素A在循环中的表达呈动态变化，月经中期和黄体晚期水平最高，卵泡中期和黄体中期水平最低[10]。激活素A的时间特异性表达提示其在卵泡发育不同阶段发挥的作用可能有差异。

激活素A还可能通过调节颗粒细胞功能影响卵泡发育，人和小鼠颗粒细胞模型中均已证明激活素A以剂量依赖形式促进颗粒细胞增殖[11]。Chang等[12]研究发现赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）是参与胶原蛋白和弹性蛋白交联的关键酶，并且是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）形成所必需的，LOX介导的ECM重塑在卵泡发育、卵母细胞成熟和黄体形成中起关键作用，激活素A可以在颗粒细胞中上调LOX表达从而调控卵泡生长发育。

3.2 激活素与激素合成 激活素还参与调节类固醇激素的合成过程。卵巢类固醇激素合成起始于胆固醇被P450胆固醇侧链裂解酶（P450 cholesterol side chain cleavage，P450scc）和3β-羟类固醇脱氢酶（3βhydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD） 等催化形成孕烯醇酮及孕酮，两种孕激素在卵泡膜细胞中转化为雄激素并扩散至颗粒细胞，随后在雌激素合成限速酶芳香化酶（aromatase，CYP19）的作用下将雄激素转化为雌激素。Chang等[13]研究发现在颗粒细胞中激活素A、B和AB均可诱导SMAD2/3磷酸化、降低类固醇激素合成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）活性并下调孕酮产生。另一项研究表明，激活素A、B和AB可促进雌激素合成关键酶CYP19的表达，上调雌二醇水平[14]。在卵泡膜细胞中，激活素A可以以剂量依赖形式抑制雄激素产生[15]，同时有研究提示激活素B也具有抑制卵泡膜细胞产生雄激素的作用[16]。

综上所述，激活素广泛参与到卵泡发育、激素合成以及维持卵巢功能等过程，并发挥重要的调节作用。

4 激活素与卵巢癌

卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和高死亡率的特点。根据肿瘤来源大多将原发性卵巢癌分为3个主要类型：表面上皮间质肿瘤、性索间质肿瘤和生殖细胞肿瘤。卵巢癌还可来源于非卵巢组织，如输卵管、子宫内膜和胃肠道肿瘤等。激活素及其亚基在卵巢癌发生、发展过程中发挥重要作用。Arora等[17]在卵巢颗粒细胞肿瘤和上皮原发性肿瘤中检测到激活素亚基（βA、βB和βC）的表达。Marino等[18]对不同病理类型的卵巢癌组织进行免疫组织化学染色，观察到激活素βA、βB、βC亚基、ACVRⅡ和SMAD2/3呈阳性表达。与正常卵巢组织相比，激活素βA和βC亚基在除外卵泡膜细胞瘤的所有类型卵巢癌组织中表达升高。体外实验证实激活素A和激活素B可促进COV434细胞系（卵巢颗粒细胞瘤）增殖，而该促进作用可被卵泡抑素拮抗。Cheng等[19]研究同样证实激活素A可通过上调细胞周期蛋白D2表达，促进KGN细胞系（卵巢颗粒细胞瘤）的增殖。

此外，激活素在非卵巢来源的卵巢肿瘤发展中发挥作用。Dean等[20]发现激活素A可诱导小鼠输卵管上皮细胞的上皮-间质转化和迁移，在体外实验中激活素A通过类似的机制刺激卵巢癌细胞系OVCAR3的迁移。值得注意的是，绝经后上皮性卵巢癌患者血清中激活素A水平显著升高[21]，同时有研究提示激活素A水平与上皮性卵巢癌复发相关[22]。

由此可见，激活素与卵巢癌的发生及预后密切相关，激活素异常表达可能是卵巢及非卵巢来源的卵巢癌共同的分子机制，不同的激活素异构体可能在卵巢癌发病过程中起不同的作用。

5 激活素与PCOS

PCOS是育龄期女性最常见的内分泌紊乱性疾病，主要表现为高雄激素血症、稀发或无排卵、卵巢多囊样改变、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等，可累及5%～10%的育龄期妇女[23]。PCOS不仅因排卵障碍引起不孕症，而且还存在代谢紊乱的风险，如糖尿病、肥胖、血脂异常及心血管疾病等。激活素水平异常及下游信号通路的失调与PCOS密切相关。研究表明PCOS患者血清中激活素A水平显著下降，而卵泡抑素和抑制素B水平显著升高，激活素、抑制素、卵泡抑素之间的比例失衡可能与PCOS有关[24-25]。但也有学者发现肥胖伴PCOS患者血清中卵泡抑素升高，但激活素A和激活素B水平与肥胖非PCOS女性相比无显著差异[26]。尽管各研究结果不完全一致，但都表明PCOS疾病的发生与激活素及其抑制剂——卵泡抑素和抑制素的比例失衡有关。

激活素水平异常可能是PCOS患者卵泡发育障碍的重要原因。Norman等[27]研究发现激活素、卵泡抑素在PCOS患者血清中的比例失调可能会导致卵泡发育停滞于8～10 mm，导致PCOS患者卵泡发育不良。在正常生理状态下，激活素具有促进卵巢颗粒细胞增殖的作用[11]。PCOS患者血清中激活素水平显著下调可能导致卵巢颗粒细胞增殖异常，进而引起卵泡发育障碍[24-27]。

激活素还可通过调节胰岛素生成和胰岛素敏感性参与葡萄糖能量代谢调节。在胰腺中，激活素可刺激胰岛B细胞分化和胰岛素分泌，进而促进组织对葡萄糖的摄取[28]。在棕色和白色脂肪组织中，激活素还可以通过促进细胞能量消耗从而改善胰岛素敏感性[29]。激活素对糖代谢和胰岛素敏感性的调节作用呈组织依赖性，PCOS患者激活素异常表达可能是其合并IR的原因之一。

激活素异常表达及比例失衡与卵泡发育障碍和IR密切相关。因此，激活素可通过影响多种生理过程参与PCOS的发生和发展，具体分子机制有待进一步探索。

6 结语和展望

综上所述，激活素在调节卵巢功能中发挥重要作用。激活素对于卵泡生长发育至关重要，并可以通过调节颗粒细胞功能影响卵泡发育。此外，激活素还参与调节卵巢类固醇激素合成过程。激活素的异常表达与卵巢癌和PCOS等女性生殖系统相关疾病密切相关。目前，激活素在调节卵巢功能及相关疾病发病过程中的作用尚未完全明确，具体的分子机制需要更为广泛和深入的研究。了解激活素及其下游信号通路在相关疾病中发挥的作用，将有助于为疾病的诊断、治疗和预防提供新的思路。