脑转移瘤伽马刀治疗进展

， ，

暨南大学附属第一医院神经外科(广东广州 510630)

脑转移廇是指原发于身体其他部位的肿瘤细胞转入颅内，其发病率占颅内肿瘤的3.5%～10%，国内外均认为以肺癌脑转移最多见，其次是黑色素瘤、泌尿生殖系肿瘤和消化道肿瘤；亦有相当部分患者找不到原发灶，即使有脑转移瘤，手术后仍不能确定肿瘤来源。发病年龄高峰40～60岁，男性多于女性。国外文献引用170 000病例数，其中20%～40%病例发生脑转移瘤。另有学者报道根据尸检病例，大约50%的癌症患者会发生脑转移[1-2]。脑转移的肿瘤原发部位以肺、乳腺、消化道、肾常见，其中肺癌脑转移占30%～40%，以肺小细胞癌和腺癌为多。 脑转移瘤大多慢性起病，但病程往往进展迅速。发病部位以大脑中动脉供血区等血运较丰富区域为主，占一半以上，而且容易发生在灰质和白质交界处，以额、颞、顶叶多见，枕叶少见。

1 伽马刀治疗与全脑放疗的选择

CT发明前，放疗与手术仅限于少数病例；CT出现后，CT检查结果提示50%的转移瘤是孤立的。然而，当利用MRI gadolinium T1 显像时，证据表明只有25%～30%的转移瘤是孤立的。当涉及到脑转移瘤的治疗时，放射治疗可使患者中位生存期提高至6个月[3]。放射治疗的收益是局限的。很多学者尝试了各种放射剂量与分割剂量的治疗方案，发现10×3 Gy分次治疗可以起到与其他方案同样好的效果。国外研究报道，超过50%的患者死于传统分割剂量照射治疗时的脑转移瘤的进展[4]。这也导致部分学者认为传统放疗无明显治疗效果。这也提示我们，发现脑转移瘤时要尽可能早地控制肿瘤的进展。斯德哥尔摩研究报道了160例患者共235个转移病灶，利用边缘剂量27 Gy(10～56 Gy)，可达到94%的肿瘤控制。这种局部控制与肿瘤组织学形态无关[5]。大约13%的治疗患者出现放疗不良反应，主要是脑水肿，但激素治疗对水肿有效。研究还发现，转移瘤远处部位的新发与初始治疗时肿瘤的数量有关，当肿瘤数量为1个时，发生率为13%，肿瘤数量为2～3个时，肿瘤远隔部位新发发生率为34%；如果初始治疗时发现更多的肿瘤，则远隔部位肿瘤的发生率为100%。这些转移瘤患者平均生存期为7个月，在62例死亡的患者中，只有2例是死于无法控制的颅内病变。全脑放疗可以提高转移瘤患者的局部控制，但这只仅限于孤立性肿瘤，并只代表25%的患者。很多学者对预防放疗以减少远隔肿瘤的转移提出了质疑，他们提到了全脑放疗后脑痴呆的风险。因此，他们得出结论，单一头部伽马刀治疗似乎可以完全做到对颅内小的转移病变的控制。波士顿研究报道了，对于KPS评分>60分、无系统性疾病和放疗失败病史的患者，转移瘤的控制率可达到94%。其中，肿瘤体积与肿瘤控制率呈负相关。这与斯德哥尔摩研究报道基本一致。两者唯一的区别是关于全脑放疗的问题。波士顿研究组研究得出，全脑放疗可以增加肿瘤控制率并减少未来肿瘤转移的发生，并引用了来自斯坦福大学的一篇论文证明此观点[6]。

1993年，Kihlstrohm等[5]报道，肿瘤控制可作为一项可靠的治疗终点，并指出头部伽马刀只是系统性疾病治疗的一部分，无法明显改变患者的生存期，患者的生存期是由颅外的病变决定的。现在越来越多报道伽马刀治疗控制脑转移瘤的文章[7]。目前存在的问题是，伽马刀联合全脑放疗是否可以提高肿瘤的控制率。有研究报道，头部伽马刀联合全脑放疗可以明显提高肿瘤的控制率[8]，但仍有一部分报道全脑放疗对肿瘤的控制疗效甚微[9-10]。国外一级研究证据表明，若脑转移瘤的主要治疗手段为全脑放疗，与联合立体定向放射外科治疗(stereotactic radiosurgery, SRS)相比，后者可明显提高肿瘤的控制率。另外，SRS联合或不联合全脑放疗，效果都优于单独的全脑放疗，当SRS加入全脑放射治疗时，除了仅有1个脑转移灶的患者(如果他们接受联合治疗可能寿命更长)，没有证据表明患者的生存时间长于单独使用全脑放疗的时间。 接受联合治疗的患者在日常生活中功能更好，联合治疗后可减少复发的机会，并且可以服用更少的类固醇药物，联合治疗与单用全脑放疗的不良反应相似。联合治疗可以减少远隔部位的复发，但神经认知功能损伤发生率较高[3,11-13]。全脑放疗后的不良反应一般出现在治疗后3个月之内[14]。早起的并发症为非典型症状，包括头疼、恶心、呕吐、眩晕、斑秃与癫痫。这些症状很少出现严重的情况并与影像学改变无明显的相关性。来自MC Anderson 研究组的报道，当颅内转移瘤的数量为1～3个时，全脑放疗可以不作为初始的治疗手段[15]。

单独采用伽马刀治疗颅内转移瘤时，肿瘤的控制率为71%～100%，出现这种差异主要在于不同中心所采用的治疗剂量有关[16]。尽管如此，当放射剂量处方低于18 Gy时，肿瘤平均控制率为83.6%。当剂量超过18 Gy时，肿瘤的平均控制率为91.1%。目前，很少有研究讨论最有效剂量的问题。一些学者建议给予超过18 Gy的剂量处方对于肿瘤足够的局部控制是必须的[17]。另一部分学者认为，处方剂量20 Gy与肿瘤局部控制的有效性相一致[11]。 还有研究指出，当处方剂量超过20 Gy时，放射毒性出现的频率越高[11，14]。根据Shaw等[18]研究，当转移瘤最大径为3～4 cm时，可以给予15 Gy的剂量，患者2年内出现放射毒性的发生率为11%。 对于转移瘤数量多少可采用伽马刀治疗的问题，多数学者认为，转移瘤数量1～5个是合适的。而近期两项一级研究报道，最大数量为3～4个[3,19]。 除了考虑转移瘤的数量，还要考虑转移瘤的体积。大体上来说，肿瘤的总体积不应超过20 cm3。因此，单独施行SRS或结合全脑放射治疗，可作为脑转移瘤的标准治疗方法，尤其对数量1～4个的脑转移瘤。

2 伽马刀治疗脑转移瘤的推荐方案

最近，美国克利夫兰诊所的Chao等[20]通过文献复习作系统评估，发现1946—2016年的有关文献201篇，最终筛选出14篇。收集每篇文献中的患者数据，尤其是患者治疗后的总生存期、肿瘤局部的控制、远隔部位的控制和神经认知功能情况。提出对数量少于4个的脑转移瘤作为SRS治疗指南，获得国际立体定向放射外科协会(International Stereotactic Radiosurgery Society，ISRS)批准。结果发表于2017年11月的《Neurosurg》在线。

该指南推荐少于4个脑转移瘤的SRS治疗方案如下：(1)单一脑转移瘤：对于不必外科手术治疗的患者，推荐单一SRS治疗，全脑放射治疗作为解救治疗的方法之一；全脑放射治疗作为次选治疗方案。(2)2～4个脑转移瘤：推荐行单一SRS治疗，全脑放射治疗作为解救治疗的方法之一；根据患者临床表现，紧急情况时行外科手术治疗；全脑放射治疗作为次选治疗方案。(3)较大的最大径≥3 cm脑转移瘤：首选外科手术切除。如果不适合手术，则考虑SRS。目前多阶段多次SRS治疗正在开展阶段。推荐单次SRS治疗放射剂量为15 Gy；也有些研究表明多阶段多次SRS治疗可提供肿瘤局部控制率或减轻放射损伤，推荐放射剂量为27 Gy分3次或30 Gy分5次治疗。

3 肿瘤生长与放射性坏死的鉴别

另外，对于肿瘤生长与放射性坏死的鉴别，利用先进的成像技术对帮助临床医师确定肿瘤治疗开始后的反应至关重要，目前主要依赖于MRI的不同序列来进行判断。如果MRI T1对比增强序列与T2 像匹配，肿瘤的体积增大意味着肿瘤的生长。反之，两者不匹配则为放射性坏死。另外，在许多低级别或浸润性胶质瘤中，对比增强并不能可靠地确定肿瘤的范围，若T2像沿着解剖脑回的方向增加，则很可能是肿瘤[21]。另外，MRI灌注成像可以作为鉴别放射治疗后肿瘤生长与放射性损伤的强大手段，脑血容量(CBV)的截点值为21.8 mL/100 g,肿瘤复发生长，CBV数值会明显升高[22]。

综上所述，头部伽马刀对于适合的脑转移瘤是一种很好的姑息性治疗手段，具有治疗简单、安全、控制肿瘤有效的特点。对于目前存在的争论，伽马刀治疗脑转移瘤后，何种治疗手段作为补充治疗仍存在争论。然而，对于适合做头部伽马刀的脑转移瘤患者则不推荐做全脑放疗。

4 展望

尽管目前伽马刀在脑转移瘤的治疗应用中适应证越来越广泛，指征越来越明确，但仍然面临着一些问题亟需解决。例如，对于体积较大的脑转移瘤是选择手术效果好，还是分次行伽马刀治疗好，目前还没有明确的结论。其次，对于体积较大脑转移瘤的伽马刀放射的处方剂量，还没有统一的认识。我们相信随着伽马刀技术的发展及对临床疾病的加深认识，伽马刀在脑转移瘤的治疗中具有很大的潜力。