脑转移瘤的化疗

中山大学肿瘤防治中心神经外科、华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心(广东广州 510060)

脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，其发病率是原发性恶性脑肿瘤发病率的3～10倍[1]。近年来随着诊断和治疗方法的进步，恶性肿瘤患者生存期延长，脑转移瘤的发病率有增高趋势。最近的统计资料显示8%～10%的癌症患者会发生有症状的脑转移，尸检显示发生脑转移的比例更高。脑转移瘤是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因。根据患者病情可选择手术、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗(SRS)、抗脑转移瘤药物治疗、原发肿瘤的治疗、肾上腺皮质激素、支持治疗等。化疗(包括抗脑转移瘤的药物治疗和针对原发肿瘤的全身治疗)是恶性肿瘤综合治疗的三大主要手段之一，但由于过去缺乏有效的化疗药物以及存在血脑屏障的限制，化疗在脑转移瘤治疗中的地位和作用并未引起足够的重视。20世纪90年代开始，随着新药的不断开发和基于肿瘤基因改变的精准医疗的发展，以及对血脑屏障的重新认识，细胞毒药物化疗包括新近发展的分子靶向药物治疗，已成为脑转移瘤多学科综合治疗中重要的组成部分。

1 概述

化疗目前还没有成为脑转移瘤的主要治疗手段。除化疗敏感肿瘤外，化疗很少单独用于脑转移瘤的初始治疗，往往用于其他治疗失败后的挽救治疗，或联合脑部放疗。在随机对照临床研究中，卡铂或替莫唑胺联合WBRT和单纯放疗比较没有提高总生存时间，联合替莫唑胺可提高放疗的近期疗效和疾病无进展时间[2-4]。一项临床Ⅰ/Ⅱ期研究中，托泊替康联合WBRT在75例脑转移患者中获得了72%的客观有效率[5]。长期以来认为脑转移瘤化疗效果不佳的主要原因是因为血脑屏障的存在。但是已经有大量的研究证明脑转移瘤的血脑屏障已经受到破坏。因此有人认为肿瘤的内在敏感性可能是比血脑屏障更重要的影响化疗效果的原因。小细胞肺癌、生殖细胞瘤、绒毛膜癌等脑转移瘤化疗效果好，非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾癌、大肠癌、卵巢癌、子宫颈癌等效果相对较差。脑转移瘤化疗方案的选择主要依据原发肿瘤的病理类型和药物要易于进入颅内。通常能溶于脂类、在正常pH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障，例如亚硝基脲类药物(ACNU、BCNU、CCNU、MeCCNU)、丙卡巴肼、替尼泊苷等具有较好的血脑屏障通透性，替莫唑胺、阿糖胞苷、拓扑替康、依托泊苷、顺铂或卡铂、博来霉素、甲氨蝶呤等也有中等程度的血脑屏障通透性，大分子或亲水性药物不容易通过血脑屏障，例如长春新碱、阿霉素、吉西他滨等[6]。

分子靶向药物治疗是针对肿瘤细胞上特定受体、关键基因和调控分子的一种新型疗法，与传统细胞毒化疗药物不同的是，其毒性小，只针对肿瘤细胞起到抑制和拮抗作用，对机体正常组织器官影响较小。近年来的研究显示，一些小分子的靶向药物，如拉帕替尼、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂等具有较好的血脑屏障通透性。肺癌、恶性黑素素瘤、乳腺癌是位于前3位的容易发生脑转移的原发肿瘤。以下分别对这几种常见肿瘤脑转移的化疗(包括分子靶向药物治疗)作简要介绍。

2 肺癌脑转移的化疗

肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，两者生物学行为不同。存活2年以上的SCLC患者80%会发生脑转移。SCLC属于化疗敏感肿瘤，颅内外病灶对全身化疗的反应率基本一致，特别是广泛期患者多伴颅外转移灶，因此，SCLC脑转移可以首选化疗。药物包括依托泊苷、顺铂/卡铂、拓扑替康、替莫唑胺等。依托泊苷联合顺铂是SCLC初次治疗的一线化疗方案，在局限期患者的总有效率是75%～90%，完全缓解率是50%，在广泛期患者的总有效率约75%，完全缓解率通常是25%[7]。2002年Korfel等[8]的一项临床Ⅱ期研究中，对既往已经化疗后进展的SCLC脑转移患者采用拓扑替康化疗。30例患者入组，中位年龄62岁，8例既往接受过WBRT，24例伴随颅外病灶转移。结果：完全缓解3例，部分缓解7例，客观有效率33%。

40%的进展期NSCLC会发生脑转移，化疗用于NSCLC脑转移综合治疗的一部分和肿瘤复发后的姑息治疗，以铂类药为主的化疗方案应用最广。NSCLC的细胞毒性化疗药物反应率在28%～45%。全身化疗药物包括铂类联合培美曲塞、紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨等。多项研究显示，铂类为基础的联合化疗方案治疗NSCLC脑转移的疗效有限，颅内客观缓解率23%～45%，单纯化疗的总生存时间仅4～8个月[9]。因大部分化疗药物难以通过血脑屏障，导致其在脑转移中的治疗效果有限。

但不同分子亚型的NSCLC脑转移对靶向药物的反应率似乎高于细胞毒药物化疗后观察到的反应率[9]。NSCLC常见的基因改变是EGFR基因突变和ALK 基因的重排，分子靶向药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)、ALK抑制剂[克唑替尼、色瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(Alectinib)]等。20%的EGFR突变型NSCLC会发生脑转移，35%的ALK基因突变型NSCLC会发生脑转移。Ceresoli等[10]对41例NSCLC脑转移患者采用吉非替尼治疗直至肿瘤进展或毒性不可耐受，37例既往曾经化疗，18例既往曾经WBRT,结果：部分缓解4例，稳定7例,疾病控制率27%，中位疾病控制时间13.5个月。2011年Porta等[11]回顾性分析厄洛替尼在NSCLC脑转移患者中的疗效，69例患者中，17例EGFR突变患者的客观有效率为82.4%。中位肿瘤进展时间为11.7个月。奥希替尼(osimertinib)是第三代EGFR突变抑制剂，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。临床前证据显示奥希替尼在小鼠脑组织中的浓度比血浆中高5～25倍，相比一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂有更好的穿透血脑屏障的能力。在小鼠移植EGFR敏感突变肺癌脑转移模型中显示出强大的肿瘤抑制作用[12]。Ⅲ期AURA3研究显示[13]，奥希替尼组的中位中枢神经系统(CNS)无进展生存期(PFS)显著长于化疗(11.7vs5.6个月，P=0.004)。CNS总缓解率为70%，而化疗组为31%。

第一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排的NSCLC患者的PFS是10.2～11.1个月，约40%患者发生耐药时以CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳，并促使了具有较好血脑屏障通透性的第二代ALK抑制剂色瑞替尼、第三代ALK抑制剂阿来替尼的发展。ASCEND-2临床Ⅱ期研究中，6例脑受累患者中有5例中枢神经系统的疾病控制率为80.0%[14]。另一项Ⅱ期研究(ASCEND-3)在13例基线可测量脑受累的患者中，颅内缓解率为61.5%[15]。阿来替尼的药代动力学的临床前研究显示其具有极好的CNS渗透性。据报道，CNS中阿来替尼的浓度为血清中测得浓度的63%～94%。ALUR试验入组了107例既往接受铂类化疗和克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，在CNS转移患者中，观察到CNS疾病控制率的显著差异(阿来替尼组为80.6%，化疗组为28.6%)，神经认知测试也有所改善[16-17]。

3 乳腺癌脑转移的化疗

30%～40%的进展期HER2阳性乳腺癌会发生脑转移，46%的转移性三阴性乳腺癌会发生脑转移，其他危险因素包括：已经出现肺部转移，年龄较轻，非洲裔美国人。细胞毒性药物对乳腺癌脑转移的反应率在38%～55%。Franciosi等[18]报道，107例未经脑部放疗且不适合手术或SRS的脑转移瘤患者接受依托泊苷联合顺铂方案作为一线化疗，结果：56例乳腺癌脑转移瘤患者中7例完全缓解，14例部分缓解，总客观有效率38%。大剂量氨甲喋呤可以穿透血脑屏障，Lassman等[19]的一项研究中，采用大剂量氨甲喋呤治疗32例脑实质或脑膜转移瘤患者。中位年龄 52 岁 (33～76岁)，其中乳腺癌29例，原发灶不明1例，头颈鳞癌1例，NSCLC 1例。32例患者的客观有效率是28%，疾病控制率是56%，中位总生存期(OS)是19.9周。Memorial Sloan-Kettering 癌症中心在1994—2006年期间有7例乳腺癌脑转移的患者接受卡培他滨化疗。患者从诊断乳腺癌到出现脑转移的中位时间是48个月(18～165个月)，其中4例仅有脑转移，2例同时有脑脊髓膜转移和脑转移，1例仅有脑脊髓膜转移。7例中有5例在卡培他滨化疗前曾行其他治疗失败。结果：3例完全缓解，3例稳定，中位OS和PFS分别是 13个月和8个月[20]。一项临床Ⅰ期研究中采用替莫唑胺联合卡培他滨治疗乳腺癌多发脑转移，24例患者入组，其中新诊断患者14例，复发患者10例，23例既往化疗过。结果：3例完全缓解，1例部分缓解，客观有效率是18%，中位有效持续时间是2个月，脑转移灶的中位进展时间是3个月，有效或稳定的患者的神经认知功能得到改善或稳定[21]。一项拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性的乳腺癌脑转移瘤的临床研究中,CNS病灶客观有效率为 65.9%，平均OS为17个月[22]。一项随机Ⅱ期临床研究中[23]，既往经曲妥珠单抗和颅脑放疗失败后的HER2阳性乳腺癌脑转移患者随机接受拉帕替尼联合卡培他滨或拓扑替康化疗。研究原计划入组110例，但由于拉帕替尼联合拓扑替康化疗组缺乏疗效且毒性大，22例(拉帕替尼+卡培他滨组13例，拉帕替尼+拓扑替康组9例)入组后研究停止。拉帕替尼+卡培他滨组的客观有效率38%，拉帕替尼+拓扑替康组无效。Metro等[24]回顾性分析81例经曲妥珠单抗治疗失败后接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的乳腺癌患者的临床资料，其中30例伴脑转移，患者中位年龄45岁(24～75岁)，26例(86.7%)曾接受过脑部放疗。结果：在22例可评价患者中，7例部分缓解,6例稳定, 中位PFS为5.6个月。

4 恶性黑素瘤脑转移的化疗

超过50%的进展期恶性黑色素瘤会出现脑转移，恶性黑色素瘤属于化疗不敏感肿瘤。Agarwala等[25]的一项临床Ⅱ期研究中，151例黑色素瘤脑转移患者接受替莫唑胺常规5 d方案化疗持续1年，或至肿瘤进展或毒性不可耐受。所有入组患者既往均未经脑部放疗，117例患者既往未经化疗，34例既往曾经化疗。117例患者中，25%的患者有4个以上的脑转移灶，化疗后完全缓解1例，部分缓解7例，稳定34例，客观有效率为7%，中位OS为3.5个月。34例患者中, 21%的患者有4个以上的脑转移灶，化疗后部分缓解1例，稳定6例，中位生存时间为2.2 个月。另一项临床Ⅱ期研究中[26],157例脑转移患者(包括：53例黑色素瘤,51例乳腺癌,53例NSCLC)接受替莫唑胺每周交替方案化疗直至肿瘤进展或毒性不可耐受。53例黑色素瘤脑转移患者中，21例既往接受过其他方案化疗，14例既往接受过WBRT，结果：中位PFS是56 d,中位OS是100 d。

50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因突变， BRAF基因突变的患者可能更容易发生脑转移。近年来免疫治疗和分子靶向药物在黑色素瘤领域的应用使得转移病灶的系统治疗更有效，免疫治疗药物(易普利单抗)和BRAF抑制剂(达拉非尼和维罗非尼)已经证实对黑色素瘤脑转移有效。一项Ⅱ期临床研究中[27]，BRAF V600E或者V600K突变的黑色素瘤伴无症状脑转移患者入组。患者分为两组: A组患者既往未接受过任何治疗，B组为既往经手术、SRS和WBRT后复发患者。均给予BRAF抑制剂达拉非尼治疗。结果：颅内病灶有效率在A组和B组分别为39%和31%，总体生存时间A组和B组分别为为33周 和31周。一项易普利单抗治疗黑色素瘤脑转移的Ⅱ期临床研究中[28]，入组患者至少有1个可见的脑转移病灶(0.5～3 cm) 或2个转移灶(>0.3 cm)。入组患者分为两组： A组是未使用激素治疗无症状患者，B组是接受激素治疗的有症状患者。结果：A组和B组的肿瘤控制率分别是18% 和5%，中位OS分别是7.0 个月和3.7个月。

总之，脑转移瘤总体预后还较差，目前还缺少有关脑转移瘤化疗的随机大样本对照研究，这也是今后脑转移瘤化疗的研究方向。分子靶向药物治疗是今后治疗脑转移瘤的一个热点。脑转移瘤中是否存在原发病灶中不存在的基因突变，而这些基因突变恰恰拥有分子靶向药物呢，这也是今后精准治疗研究的重点。分子靶向治疗和免疫治疗正在脑转移瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。