脑转移瘤的手术治疗

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中山大学肿瘤防治中心神经外科、华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心(广东广州 510060)

脑转移瘤已经成为成人颅内最为常见的肿瘤，约40%的恶性肿瘤患者最终将继发脑转移瘤[1]。肺癌是最常见的原发病灶，其次是乳腺癌和黑色素瘤[1-2]。治疗方法包括了放疗、化疗、靶向治疗和手术切除[3]。治疗方案与患者的身体状态、转移灶的特点、肿瘤全身转移情况以及原发灶组织学类型等因素有关。随着精准医学的不断深入，脑转移瘤的治疗也更加注重个体化综合治疗；特别是对于非小细胞肺癌来源脑转移瘤患者，靶向治疗正在改变传统的治疗策略。但是，手术治疗在脑转移瘤中的作用越来越重要，因为手术具有迅速缓解颅内压和明确病理的优势；而且，近年来神经外科手术的安全性明显提高，以前无法实施或高风险的手术也成为可能。本文将重点阐述脑转移瘤的手术作用、时机和技巧，并介绍神经外科手术辅助技术进展。

1 手术治疗的作用

随着神经外科手术安全性的提高，手术在脑转移瘤治疗中的应用越来越广泛；手术治疗是脑转移瘤治疗的主要方法之一。相对于其他治疗方式，手术具有多种优势[4]。首先，它是唯一能够提供病理诊断的治疗方法，这也为其他治疗策略的制定提供了必要的基础。其次，直接切除病变，重建脑脊液循环；缓解颅内高压症状，并减少激素依赖性。此外，对于伴有癫痫发作的患者，手术可以直接移除癫痫灶。最后，在某些急诊情况下，手术能够迅速缓解病情，挽救生命[4]。

上世纪90年代，Patchell等[5]通过前瞻性随机对照研究证实，切除单一脑转移并在术后进行全脑放疗(WBRT)优于单独进行WBRT，并且能够显著延长总体生存期；同时，患者的生活功能在手术组明显改善。随后，Vecht等[6]的研究进一步证实了上述研究结果。与仅进行放疗相比，神经外科切除加放疗后，功能状态的改善发生更迅速，疗效更持久。这两项研究都得出结论：与仅放疗的患者相比，单一脑转移癌症患者经手术切除加放疗治疗后能存活更久，并且脑转移复发率更低，生活质量更好。通过大宗病例回顾性分析，我们的结果显示手术可以明显提高包括肺癌、结肠癌和肝癌脑转移瘤患者的总体生存时间；手术治疗是患者独立的预后因素[7-8]。然而，并不是所有的患者都能够从手术中获益，手术需要严格把握手术指征。

2 手术患者的选择

目前，尚无明确的关于脑转移瘤手术指征的阐述。一般来说，脑转移瘤手术决策需要综合评估患者的身体状态、原发病灶的性质和状态以及脑转移瘤的数目、部位和大小等。

患者的身体综合状态是决定手术的重要因素。术前需要综合评估患者的心肺功能，排除明显的手术和麻醉禁忌，如心肺功能不全、出凝血功能障碍等。回顾性研究显示，患者年龄<65岁、全身情况较好(KPS评分>70)、稳定或无颅外转移的患者可以明显从手术中获益[4,7-8]。

转移瘤的数目和大小是选择手术治疗的主要因素。占位效应明显的单发病变，是手术治疗的最佳指征[6]。但是，对于存在多个脑转移瘤的手术治疗仍需要更多的研究进行评估。有研究发现，当所有病变都可进行手术且被完全切除时，多个转移病变(<4个)的切除与单一脑转移的切除一样有效[9]。因此，多发性脑转移瘤不应该完全排除手术治疗的可能。手术对于多发脑转移瘤患者的作用在于明确病理和缓解颅内压。如为明确病理，应该尽量选在手术容易获得组织的病变手术；如为减压手术，则尽量切除1个或多个颅高压主导病灶，为后续综合治疗赢得时间。

病变部位也是影响手术决策的重要因素。尽管目前对于不可切除病变没有严格的外科标准，但大多数认为，由于系统性癌症患者生存期有限，手术切除应尽量避免新的神经功能缺失或需要较长时间康复的结果出现。因此，对脑干、丘脑等手术风险高的部位的病变，需慎重考虑手术。小脑转移瘤是一类较为特殊的病例，因为患者容易继发急性梗阻性脑积水和脑干受压，病情变化快，预后不佳。也正因为如此，手术切除病变减压，可以迅速缓解病情，明显改善患者预后。有文献[10]报道，小脑转移瘤患者手术切除的患者预后明显好于单纯WBRT或者SRS患者。

此外，部分患者可能从姑息性手术中获益。如对于脑膜转移者，可考虑Ommaya囊的植入，脑室腹腔分流和腰大池引流等[11]；对于存在中脑导水管或脑干转移瘤患者继发急性梗阻性脑积水，可考虑三脑室底造瘘和脑室腹腔分流[12]。

最后，原发病变的性质也是选择手术的总要因素。如肾癌、骨肉瘤及黑色素瘤来源的脑转移瘤对放疗欠敏感，手术指征更加强烈。而对于原发病变为小细胞肺癌和淋巴瘤等对放化疗敏感的脑转移瘤患者，选择手术更为慎重。在非小细胞肺癌中，近年来，多种表皮生长因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶小分子抑制剂(TKI)用于非小细胞癌的治疗，并取得突破性的效果。最新的研究显示，相对于第一代TKI或传统的化疗，具有更好的血脑屏障通过率的第三代TKI奥希替尼对伴有脑转移的患者具有更好的中枢神经系统客观缓解率达[13-14]。因此，伴有EGFR突变的非小细胞肺癌来源的脑转移瘤患者，如无明显的颅内高压症状，奥希替尼是一种较好的选择。

3 手术原则和方法

脑转移瘤通常是实性肿块，挤压而非侵入周围脑组织，其通常在脑实质内不超过5 mm[15]。由于脑转移瘤往往生长迅速，通常在肿瘤周围形成胶质细胞假性包膜，将其与水肿脑相区分。手术中要充分利用此“包膜”，仔细限定瘤-脑界面，减少对周围脑组织的损伤。脑转移瘤手术应尽可能整块切除。已有文献报道，整块切除可以明显减少肿瘤残留和局部播散的风险，从而减少肿瘤的复发[15]。但是，对于一些重要功能和神经结构区域，可考虑在尽量控制肿瘤血供的前提下，先行瘤内减压，再沿着肿瘤“假包膜”分离。此外，手术过程中一定要注意避开穿过或邻近肿瘤以及可能灌注正常脑实质的动脉和引流静脉。相反地，仅为肿瘤组织供血的血管可以适当凝结或分离。在手术过程中，规划最短距离，同时充分利用脑沟和自然间隙进行分离；对于非功能区病变，可考虑移除病变上方的大脑皮层，帮助切除肿瘤。

4 手术辅助技术

随着计算机辅助、影像导航定向性、黄荧光显影、术中超声的出现以及术中CT和MR应用，之前被认为不可切除的病变如今可进行安全有效的肿瘤切除。这些技术的出现，使神经外科手术更加精准化，更加安全，改善了患者的生活质量。

术中超声自20世纪80年代就开始被应用，其优势在于经济、便捷，且能够克服手术中不可避免的脑移位和其他依赖术前手术数据的定位技术可能出现的不准确结果。轻便二维术中超声能够确定实时信息，如肿瘤位置、大小和形态(囊性或实性)病评估肿瘤切除的程度，概述肿瘤与相邻解剖结构的关系，如脑室和沟。与正常或水肿脑相比，大部分转移病灶为高回声，界限清晰。囊性转移瘤回声可能不均匀，在无回声囊肿周围只有一个小反射波[16]。

术中黄荧光显影技术，可以在术中实时协助确定肿瘤边界。这对于边界不清楚的脑转移瘤具有较好的辅助作用。这种技术较为经济和便捷，具有能够激发黄荧光的显微镜即可[17]。

基于术前的CT和MR无框架导航技术实现了更精确的手术规划和更小、更直接的脑肿瘤切除。无框架立体定向手术是深、小脑转移的手术管理中必不可少的工具。这种先进的定向技术对于选择皮肤切口、颅骨切开术范围和手术路径的设定均具有很好的辅助作用。其缺点在于不能避免术中脑移位带来的误差。近年来，术中MR在国内少数的神经外科中心开展，可以解决上述问题；但其成本效益有待商榷。

当病变位于脑部语言功能区时，术前弥散张力成像(DTI)可以帮助识别重要的白质束，功能MRI可以帮助识别行为、感官和语言，有利于制定手术策略和路径；但这些模式仍然是不精确的，因为其主要是基于术前影像的粗略定位[18]。这种情况下，术中体感诱发电位(SSEPs)可用以术中定义中央沟以及运动和感觉皮质。此外，术中唤醒和开颅技术为语言功能区转移瘤的切除保驾护航。

5 总结

随着系统性恶性肿瘤治疗效果的不断提高，转移性疾病患者存活时间更长，并且更多的患者正考虑接受脑转移手术切除。手术对单发全身情况好的患者具有较好的疗效；期待更多研究探讨手术对多发脑转移瘤患者的疗效。神经外科技术的进步，以及先进的计算机辅助、立体定向导航、术中超声和术中唤醒技术等让脑转移切除更加安全、更为全面。这些进步让脑转移患者的生命长度和生活质量均显著提升。因此，手术在脑转移患者治疗中起着越来越重要的作用。尽管如此，未来仍需要更多的前瞻性临床研究探讨手术治疗、放疗和靶向治疗的优化组合，为脑转移瘤患者提供最为安全、经济和有效的治疗方案。