针刺在治疗卵巢低反应的临床应用进展

张祥，张雯碧

卵巢低反应（poor ovarian response，POR）又称卵巢反应不良，是卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、获卵数少和临床妊娠率低。在辅助生殖促排卵过程中，POR发生率为9%～24%[1]，临床妊娠率为10%～20%[2]，成为高龄患者体外受精（IVF）助孕中的一大难点。近年研究大多采用的是2011年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）和美国生殖医学协会（ASRM）讨论并制定的POR博洛尼亚共识[3]。确诊标准为：①高龄（≥40岁）或存在卵巢反应不良的其他危险因素；②前次IVF周期POR，常规方案获卵数≤3个；③卵巢储备下降[窦卵泡数（AFC）＜5～7个，抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1 μg/L]；至少满足以上3条中的2条；或者年龄＜40岁或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断为POR患者。

目前现代医学为了改善IVF治疗效果，治疗POR主要是加大Gn用量，调整改进IVF促排卵方案，促排卵前使用药物进行预处理[如生长激素（GH）类药物，脱氢表雄酮（DHEA）等]，但尚无显著临床疗效[4]。针刺治疗POR具有毒副作用小、可接受性强且疗效明显的优点，且近年患者对针刺等传统中医疗法的认识有所提高，一定程度上减轻患者接受治疗时紧张的情绪。目前关于针刺防治POR的研究逐渐增多，本文综述针刺治疗POR的临床研究进展。

1 针刺治疗POR的机制

目前现代医学认为POR可能与年龄、遗传、卵巢手术、超排卵失败等有关[5]，现公认的主要原因是卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）。在中医学中，POR可归入“月经不调”，“不孕”等范畴，其病理机制与肾精气不足、脾虚肝郁等有关[6]。腧穴作为脏腑经络气血的输注点，根据POR的病因病机进行辨证取穴后，“针至病所”以使“气至病所”，达到疏肝补肾、调理冲任、滋养胞宫的作用。中医学论述的“肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴”与西医学的“下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitaryovarian axis，HPOA）”功能相似，针刺通过刺激周围神经，产生针感冲动传入中枢，调节下丘脑中与生殖内分泌系统有关的神经元活性[7]，并且通过HPOA这一途径对机体的神经体液系统起到一定的调节作用。有研究指出，针刺改善卵巢功能的机制在于针刺可使去卵巢大鼠的下丘脑抑制性神经递质如多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）和β-内啡肽（β-EP）释放增加，兴奋性递质如谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp）释放减少，从而使下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的超常释放受到抑制，通过HPOA改善血清性激素水平，并通过调节卵巢的交感神经和脊髓上反射中枢，影响卵巢的血流，调节卵巢局部微环境[8]。

2 针刺治疗POR的研究进展

2.1 针刺治疗方法 针刺疗法包含毫针、电针和针刀等多种方法。但由于传统毫针刺法的治疗效果与操作医师的临床经验与使用手法密切相关，且手针强度难以定量描述，可重复性低，个体差异大，故现多使用经皮穴位电刺激（transcutanclus electrical acupoint stimulation，TEAS）对POR患者进行干预。在治疗过程中对于穴位的选择，以冲任脉穴位为主，兼取足少阴肾经、足太阳膀胱经及足阳明胃经穴位，补肾调冲的同时兼以顾护脾胃[9]。

焦娇等[10]对30例POR患者进行TEAS干预，选取下腹部的子宫、关元、中极、天枢，腰背部的肾俞、命门、腰阳关以及三阴交穴，使用韩氏仪HANS（南京济生医疗科技有限公司）的电极贴片贴于上述穴位（频率为2 Hz，强度为20～25 mA，以患者感觉舒适为度，每日1次，每次30 min），并维持治疗3个月，实验结果发现实施TEAS的患者卵巢功能较人工周期者改善效果更为显著。针刺疗法既调节整体功能，选穴亦直达病所，发出POR的病变部位在卵巢，针灸治疗POR的取穴位置也集中于下腹部与腰部，这是针刺治疗“腧穴所在，主治所在”规律的体现。刺激任脉上的关元、中极以固本培元，督脉上的腰阳关、命门以温补肾阳，肾俞以补肾益精，子宫穴以调补胞宫，刺激天枢以通调气机，振奋气血。另外，所选的三阴交作为足三阴经交汇处的穴位，可健脾胃、益肝肾、调经带。故上述诸穴合用可达到补肾活血，调理冲任之效。有研究发现，电针关元、三阴交均可提高阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）型小鼠卵巢内雌二醇（E2）水平，抑制GnRH、黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，对HPOA起到良性的调节作用[11]。有学者在关于POR关键通路与基因分析的研究中提出，在POR患者中，与卵细胞减数分裂、生殖功能、胚胎发育、细胞增殖等相关的基因[如转化生长因子β2（TGF－β2）、TGF-β1、血小板源生长因子B（PDGFB）等]表达均显著受到抑制[12]。而临床实践表明，针刺显著改善IVF-ET临床妊娠结局的机制可能在于针刺可调节血清和卵泡液相关生殖激素（E2、P、T）、细胞因子（TGF-β1、IGF-2、IL-1β、VEGF等）和子宫内膜形态[13]。故该方案有较好的中西医立据，可操作性强。关于经皮穴位电刺激频率与治疗时间，现代研究表明，POR患者在接受IVFET前在人工周期的基础上进行1～3个月的低频电刺激干预，可改善卵巢血液供应，降低卵巢动脉PI、RI，降低FSH与LH的水平[14]。其中2 Hz的电刺激对卵泡的促进生长作用较突出，在增长内膜厚度、改善内膜形态方面更具优势，故目前治疗POR电刺激频率多选用2 Hz。POR患者对于TEAS干预的时间要求较高，大多需进行1～3个月。刺激强度大多在20～30 mA，以患者舒适为度，每次治疗30 min，避开经期。行IVF-ET的患者在超促排卵周期经净后继续上述治疗，直至取卵日。

2.2 包含针刺的综合治疗 目前研究针刺改善POR的方案较多，除毫针刺法和经皮穴位电刺激外，包含针刺在内的综合疗法的应用也日趋广泛。针药结合治疗逐渐受到关注，此疗法很大程度上发挥了针刺和药物的双重疗效，现多认为中药与针刺结合是一种具有多靶点和多途径的特色疗法。高修安等[15]研究针刺结合中药人工周期疗法治疗IVFPOR患者的临床疗效。对POR患者进入IVF治疗的前3个月进行预处理，观察组30例行针刺结合中药人工周期疗法。在月经后期针刺关元、气海、天枢、子宫、足三里、三阴交、太溪、肾俞、命门；经间期加卵巢、太冲、合谷。针刺治疗隔天1次，月经期不予针刺。并根据月经周期中卵巢激素功能的变化，分别在经期、经后期和经间期以及经前期给予不同方药辨证施治。治疗3个月后，患者进入微刺激促排卵治疗，结果表明观察组Gn用量、获卵数、胚胎数及妊娠率均高于空白对照组、中药组以及针刺组。此外，连方等[16]将经皮穴位电刺激与腔内理疗结合，用于治疗肾虚型卵巢低反应患者46例。选用子宫、三阴交（双侧）、天枢（双侧）用韩氏仪进行TEAS，采用多功能盆腔治疗仪（VLH-D型）将腹部电极置于小腹部，电极加热棒消毒后放至阴道后穹窿进行腔内理疗，结果发现POR患者肾虚症状获得明显改善，IVF-ET中获卵数增加，Gn用量减少，受精率得到提高。该方案继承了传统针刺的优点，并在此基础上利用人体生物电、红外光辐射和振动按摩原理，既避免了针刺的疼痛使操作方便易于接受，又达到温通经络、活血化瘀的作用，起到改善子宫及卵巢局部血液循环的效果。有研究认为对于POR的诊治应以补肾健脾为主，其将中药汤剂与耳穴、食疗相结合应用于临床[17]。耳与脏腑经络关系密切，通过刺激内分泌、皮质下、肝、肾、盆腔、心等耳针穴位，以对各相应脏腑起到一定的调治作用。此治法为POR的治疗开拓了新的思路。

单纯使用针刺或将针刺与其他疗法结合治疗POR具有较好治疗前景，但有关疗效的广泛性还需更大的样本来证实，相关机制还需进一步研究，目前尚无普遍公认的最佳治疗方案。

3 治疗效果

有关单独行针刺疗法（主要是经皮穴位电刺激）或将针刺与其他疗法相结合（中药、西药、腔内理疗等）的相关研究均表明POR患者经治疗后，在基础内分泌、AMH水平、AFC、肾虚症状等方面较治疗前有所改善，差异有统计学意义（P＜0.05），接受IVF-ET患者获卵数、妊娠率和优质胚胎率有所提高。另有研究比较治疗组（TEAS合用西药常规治疗）与对照组（仅用西药常规治疗）治疗效果发现，治疗组排卵状况明显优于对照组[18-19]。

目前大多研究将Gn用量、基础内分泌情况、肾虚症状积分、AFC、优质胚胎率等作为疗效的评价指标。根据目前使用的肾虚症状评分标准来看，患者所述的情况与其自身的疼痛忍受力以及对疼痛的敏感度关系密切，评分也一定程度受评分人员主观因素的影响，容易产生折中妥协的情况，故可能造成疗效评价的准确度降低。故笔者认为，可考虑将肾虚症状评分作为次要指标。且目前少有研究对患者进行后续随访，针刺治法的长期疗效以及对接受治疗患者的后续影响仍然未知，这也一定程度上限制了针刺在治疗POR上的多层次、多方位的发展。

4 针刺安全性

毫针刺法相对安全，但若操作者疏忽大意或针刺手法不当，患者体质虚弱、精神紧张，在治疗过程中可能会出现晕针、滞针、血肿等不良反应，且针刺治疗POR选穴多集中于下腹部与腰背部，针刺时可因针刺角度与深度不当引起腹腔脏器的损伤，但若操作得当可完全避免。目前相关文献中未见以上不良反应。

目前大多使用韩氏仪（HANS）对POR患者进行经皮穴位电刺激，韩氏仪由北京大学神经科学研究所韩济生院士发明，其通过电极片进行穴位电刺激，刺激范围大且无创，易操作，能更客观地控制刺激量，在安全性上优于手针以及电针，且一定程度上节省了针刺的时间以及避免了由于长时间捻针带来的局部组织损伤，疗效上也在相关研究中得到证实[10]，尚未见相关不良反应。

5 结语

针刺可通过调整HPOA的功能，改善生殖内分泌的水平，又可以改善卵巢的血流状况，从而达到治疗POR、提高临床妊娠率的目的。POR患者在接受IVF-ET前，进行经皮穴位电刺激的干预可改善患者肾虚症状，提高卵巢反应，增加获卵数，提高优胚率，这为针灸治疗POR提供了理论依据和治疗方法。如今临床广泛运用创新型仪器，使用TEAS对POR患者进行治疗，操作简单且无创，易被患者接受，且该疗法很大程度上地减轻了患者的经济负担。

针刺治疗POR具有较好的临床前景，但目前大部分研究仍存在诸多不足。对于实验对象的纳入标准，现尚未完全统一，关于POR的标准尚不完全一致。年龄对卵巢储备能力和卵巢反应性影响较大[20]，而目前大多研究未重视年龄对卵巢功能的影响，笔者认为在纳入实验对象时对于患者的年龄选择应更加严格，以最大程度地减小年龄对实验结果的影响，从而使研究更加严谨。另外，相关实验样本数量过少，选穴多样繁杂，研究时间过短，可重复性及对比性相对较低，缺乏统一、客观的疗效标准，其疗效的广泛性还需更大的样本量来证实，且目前仍缺少对接受针灸治疗的POR患者的后续随访，使得其长期疗效以及可能给患者带来的后续不良影响不清楚。目前尚无普遍公认的针刺治疗POR的最佳方案，未来需再完善、细化，在统一POR判定标准的前提下，进行大规模、多中心的随机对照研究，从而探索出最佳方案，以便更有效地改善POR患者的妊娠结局。此外，由于目前对针刺治疗POR的机制研究也极少，其机制有待于进一步发掘。

综上所述，POR已成为辅助生殖技术领域中的一个难点热点问题，目前尚未有一种受到学界广泛认可的干预措施可改善POR患者的妊娠结局。针灸治疗不孕不育具有悠久的历史，其立足于整体功能的调节，毒副作用小且无损伤。近年关于针刺改善卵巢储备，提高卵巢反应性的相关研究逐渐增多，未来针刺疗法可能将以其独特的优势在不孕不育领域中占有一席地位。