不良生活行为因素对肺结核发病及转归相关性研究进展*

王彩琳， 李元军

延安大学附属医院 1呼吸内科， 2呼吸与结核科(陕西延安 716000)

肺结核是由结核分枝杆菌复合群感染引起的以肺部病变为主的传染性疾病，主要通过飞沫传播。2018年9月26日WHO发布了2018年全球结核病报告，估算2017年全球范围内约有1 000万人感染结核，报告中显示中国是世界第二大结核国[1]。受结核菌感染者众多，但并不是所有感染者都会发展成为临床上的结核病，仅有少部分发展为结核病患者。影响肺结核感染者发病的因素包括细菌因素和宿主本身因素，在宿主本身因素中生活行为因素不容忽视。其中研究较多主要有吸烟、饮酒、低营养饮食、缺乏运动、居住环境拥挤等。生活行为贯穿于肺结核感染者整个疾病过程中，与其发病、病情严重程度、疾病进展及预后密切相关。本文将与肺结核相关的4种不良生活行为:吸烟、饮酒、低营养饮食、经常熬夜对其发病及转归的研究进展作一综述，以期在日后开展的结核病防控工作中有针对性的指导人们树立健康合理的生活方式。为结核的防治提供理论依据。

1 吸烟

吸烟作为肺结核发病的危险因素之一，在国内外相关研究中都得到了证实。吸烟对肺结核的发生、发展、预后都有着显著的影响。

1.1 吸烟对肺结核发生、发展的影响 我国学者在一项大样本meta分析中[2]得出:我国吸烟者患结核病的危险性是不吸烟者的1.71倍，并且存在着剂量-效应关系。王国杰等[3]研究表明吸烟者发生结核病的危险是不吸烟者的5.149倍，将吸烟量进一步分层:1～19支/d、20～39支/d、超过39支/d三个级别，发现日吸烟量每增加一个水平，其发病危险就会增加0.47倍。董碧蓉等[4]的研究也表明每多吸1支烟，患结核的危险较不吸烟者高1.91倍(P=0.000 1，95%CI=1.288～1.965)，并在吸烟对涂阳肺结核患者治疗效果影响的大样本多中心研究中发现:戒烟组及现在吸烟患者2月末痰培养未阴转率分别是从不吸烟者组的2.348倍及6.567倍。Smith等[5]的一项巢式病例对照研究中也得出同样的结果，长期吸烟者和当前吸烟、既往吸烟与从不吸烟者相比，肺结核的发病风险显著增加，且吸烟强度与持续时间与肺结核的发病风险呈正相关。然而，赵新宇等[6]的调查研究发现吸烟与肺结核发病无关，原因考虑与近些年当地雾霾天气较多、汽车尾气排放量高、秸秆焚烧等有关，一定程度掩盖了吸烟对肺结核发病的影响。

1.2 吸烟对肺结核发病时病情、预后的影响 国外学者Leung等[7]的研究表明当前吸烟者和以前吸烟者在基线时都与更广泛的肺部病灶、肺空洞和痰细菌学阳性相关，并且在治疗2个月后持续涂片和培养阳性的风险增加。Amere等[8]研究结果表明在32个结核病高负担国家中，15.2%的结核病死亡由于吸烟导致的，而在俄罗斯结核病患者死亡28.1%由吸烟引起。我国一项研究中[9]估算男性及女性结核病患者中22.5%及6.6%的死亡由于吸烟导致。

1.3 吸烟好发肺结核的机制 长期吸烟可致呼吸道黏膜损伤，上皮细胞结构完整性被破坏，气道内炎性细胞增加，开始时以中性粒细胞为主，之后以巨噬细胞为主，而香烟中的尼古丁被证明能抑制肺巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-α，降低机体对结核杆菌的抵抗能力，从而使吸烟者更容易从潜伏结核感染发展为活动性结核病，同时影响了抗结核药物的疗效[10]，使得治疗周期延长。Bothamley等[11]研究发现：吸烟增加结核发病可能是与其减弱了机体的特异性免疫而增强了非特异性炎性反应有关。但目前结核病治疗期间和之后的戒烟方法还没有被充分纳入抗结核病方案，这是迫切需要的。因此对于吸烟的肺结核患者，在就诊过程中应当密切监测患者痰菌变化，同时医务人员应加强对患者吸烟危害知识的健康教育，鼓励患者积极戒烟。切实做好肺结核患者的戒烟工作，对终止结核病目标的实现有很大程度的促进作用。

2 饮酒

饮酒对肺结核影响，主要体现在其发病上，2000年WHO在《监控酒精消耗及相关疾病危害的指南》中指出，以方便各国酒精相关研究成果的国际交流，建议将1个标准杯参考值规定为10 g纯酒精[12]。此外，吸烟同时饮酒对结核的发病也具有相关性。

2.1 饮酒对肺结核发病的影响 国外学者Imtiaz等[13]的一项荟萃分析表明:酒精使用被视为结核病发病的危险因素，目前饮酒的男性，不管饮酒量如何，都比不饮酒的男性有3.5倍的结核分枝杆菌培养阳性风险，因此，它是结核病疾病负担的主要原因之一。随着酒精摄入量的增加，结核病的发病风险增加，有证据表明存其在阈值效应，Francisco等[14]将男性分为不饮酒者、中度饮酒者(每天<38 g酒精)或重度饮酒者(每天>38 g酒精)，结果发现重度饮酒者患结核病的风险较饮酒量<38 g者增加4倍(95%CI1.508～10.738)。而女性饮酒和结核病之间没有明显的联系，这可能与样本中饮酒的女性比例很低有关。

2.2 吸烟同时饮酒对肺结核发病的影响 当吸烟同时饮酒时，两者的交互作用被证明与肺结核密切相关。在Soh等[15]的一项长达16.8年的前瞻性队列研究中发现:每天饮酒2个标准杯及以上可以与吸烟协同作用，可增加当前吸烟者患活动性肺结核的风险，在同时吸烟又饮酒的患者中，无论单纯增加吸烟量或饮酒量都会增加肺结核的发病风险，此外同时吸烟和饮酒的剂量-效应关系也很明显，每多吸1支烟同时每多饮1两酒时，患肺结核的危险度增加1.73倍。

2.3 饮酒好发肺结核的机制 饮酒和肺结核之间的关系可以用两种因果途径来解释。首先，饮酒会损害宿主免疫系统，尤其是细胞免疫，使肺泡巨噬细胞对新引入病原体的反应能力受损[16]，巨噬细胞的动员和黏附受到抑制，对分枝杆菌的吞噬作用和超氧化物的产生受到影响;此外，酒精使得单核细胞产生调节炎症的细胞因子的能力受到限制[17-18]，巨噬细胞对这些细胞因子的反应能力和向淋巴细胞呈递分枝杆菌抗原的能力也降低了，抗原特异性T细胞活化受到了损害[17-19]。而在抗结核的免疫过程中，细胞免疫主要是T细胞起主导作用，在这种情况下，免疫系统对新的和休眠分枝杆菌的反应能力严重削弱了，增加了肺结核的易感性[20-21]。其次，饮酒除了对免疫系统有直接的影响还与营养不良、肝病、造血系统疾病等有关，间接影响先天和后天免疫系统的维持[22]，故而易感结核。可见无论是单纯饮酒还是吸烟同时饮酒都对肺结核的发病有着负性影响。因此在结核病患者管理过程中，应当告知患者吸烟同时饮酒的危害，并建议患者每天饮酒量不要超过38 g，在合并吸烟时，建议每天饮酒量不超过2个标准杯。

3 低营养饮食

饮食对肺结核的影响是由于营养物质主要包括鸡蛋、牛奶、肉类等蛋白质含量丰富的食物摄入不足导致营养不良进而影响人体免疫力，从而使机体对结核杆菌的易感性增加。汪学智等[23]在一项肺结核患者营养不良程度和细胞免疫状态关系的研究中得出，营养不良的肺结核患者CD3、CD4和NK 均有不同程度下降，营养不良评分越高，各指标下降越明显，营养不良程度越重，患者合并症、并发症越多，痰菌阴转时间越长，病灶吸收越缓慢，因此营养不良的严重程度与预后良莠程度直接相关。

3.1 营养不足好发肺结核的机制 营养不良是获得性免疫缺陷的主要原因，并被称为营养获得性免疫缺陷综合征[24]。营养不良可致免疫器官发育不全或萎缩、结构和功能受损、诱导产生辅助性T2细胞(Th2)和调节性T细胞(Treg)使免疫平衡远离辅助性Th1细胞(Th1)，同时也能间接减低B细胞活性而影响T细胞调节功能，影响抗体的产生，最终导致T淋巴细胞数减少、功能弱化，分泌的免疫因子减少，也可使机体产生免疫球蛋白的能力下降[25-26]。而在抗结核的免疫过程中，起主导作用的是细胞免疫:主要是CD4+、CD8+T细胞。巨噬细胞吞噬的结核杆菌通过MHCII类分子抗原提呈给 CD4+T细胞，被细胞因子如IL-12等诱导向Th1型分化。这个过程，可以加速吞噬和杀灭结核分枝杆菌[27]。因此在营养不良的环境中，结核病的发病风险更高，并可导致更广泛的肺部病灶和空洞[28]。

3.2 体质指数(BMI)与肺结核的关系 我们经常用BMI来衡量机体的营养状况。大量研究表明肥胖可降低患结核病的风险，Aibana等[29]在肺结核病家庭接触者中进行了一项为期1年的前瞻性队列研究中发现BMI高于35 kg /m2的成年人患结核病的可能性低于超重接触者，同时也发现了肥胖还降低了结核病的发展风险。Leung等[30]在香港的一组老年人研究中发现肥胖个体患结核病的可能性是体重正常者的1/3。Cegielski等[31]在美国NHANES的研究中发现肥胖成人患结核病的可能性是正常体重的1/5。然而这些研究都没有报道在极高的BMI水平下患结核病的风险，因此不清楚肥胖相关的免疫调节在极端BMI水平下是否会产生有害影响。我国学者谭守勇[32]的研究表明BMI小于20 kg/m2时，肺结核更容易发病。此外新鲜蔬菜、水果含有大量维生素，可以调解机体酶的代谢过程，增强免疫功能，促进病情的恢复，因此水果、蔬菜的摄入也与肺结核的发病及病情进展有很大的关系[33]。可见营养低下会促进结核感染演变成活动性结核，结核由于代谢需求的增加和摄入的减少又容易引起营养不良，恶性循环，使病情恶化，可能促使各种并发症、合并症、耐多药结核等的发生[34-35]。因此所有肺结核患者，都应该进行营养评估，并根据诊断的营养状况提供合适的营养咨询且应当贯穿整个治疗。

4 经常熬夜

近年来，随着人们的生活节奏加快，工作压力大，娱乐活动项目及设施越来越丰富，熬夜现象在人群中已十分普遍。熬夜的概念界定为在23:00后因某些事务(工作、学习、游戏等)，自愿或非自愿的情况下仍未进入睡眠状态的现象，排除因失眠等因素导致无法入睡的现象[36]。

4.1 熬夜与传染病的关系 熬夜会导致夜间睡眠时间减少，Patel等[37]的研究得出极端的睡眠持续时间(<5 h或>9 h)与传染病风险增加相关。在Spiegel等[38]的研究中发现，夜晚部分睡眠缺失的人群与睡眠时间正常的人群相比，对甲型流感疫苗的免疫应答降低了50%以上。Lange等[39]对甲肝疫苗免疫的反应也发现了类似的结果，其中完全睡眠剥夺也降低了病毒特异性抗体滴度。可见经常熬夜导致睡眠被剥夺后可增加感染传染病的风险，但近年来关于熬夜与肺结核的相关性研究相对较少，张胜男等[40]在不良生活方式对结核发病的单因素分析结果显示工作时间过长和经常熬夜是结核发病的危险因素之一，其OR为1.670，P为0.028。但关于熬夜情况对肺结核的疾病进展、治疗的影响及预后的研究尚未查阅到，进一步研究有待开展。

4.2 熬夜好发肺结核的可能机制 熬夜增加结核病的发病风险，其机制可能为熬夜导致夜间睡眠部分或全部被剥夺，而在夜间睡眠期间，部分免疫细胞的数量和促炎性细胞因子水平达到峰值，而睡眠被剥夺后，免疫细胞数量及活性降低，炎症激活，导致免疫防御功能下降[41]，因此感染结核杆菌的风险就会增加。目前，虽然睡眠与肺结核的相关性研究较少，但已有证据表明睡眠不足可增加传染病的风险。因此，在对肺结核病患者的管理及预防过程中，应当告知经常熬夜的危害，同时也应当重视住院患者的睡眠情况，积极纠正不良的睡眠习惯，及时干预睡眠障碍。

5 展望

综上所述，不良生活行为因素贯穿于肺结核病整个疾病过程，对肺结核的发病、病情进展及预后都造成了显著的不良影响，因此正确认识并纠正不良生活方式至关重要。且某些不良生活方式对肺结核的影响具有联合作用，更多的联合作用值得我们进一步去研究。另外，随着时代的更新，新的不良生活方式不断涌现，如经常熬夜、电子产品过度依赖等是否对肺结核具有影响，需要更进一步的研究来证实。