研究发现HBO1是白血病干细胞生存所必需的酶

急性髓细胞性白血病(AML)是一类造血干、祖细胞来源的恶性克隆性疾病，其特征是造血祖细胞增殖能力增强，分化能力和(或)成熟能力下降。用于逆转AML上述特征的多种表观遗传疗法已进入临床试验，但由于上述疗法无法有效根除白血病干细胞(LSC)，大多数疗法疗效不显著。近日，由澳大利亚、丹麦、中国等国家的研究人员进行的一项研究表明，MYST乙酰转移酶HBO1(也称KAT7或MYST2)及部分HBO1蛋白复合体是LSC生存的关键调节剂，HBO1可成为急性髓细胞性白血病治疗的重要靶点。研究的相关结果发表在《Nature》期刊上。

尽管当前已有研究将几种人类和小鼠AML细胞系进行了化学和基因筛选，从而鉴定出该疾病的依赖性靶点，但这些模型中的细胞大多未能重复白血病干细胞(LSC)的功能特性。研究人员针对270种已知的染色质修饰因子定制了小发夹RNA(shRNA)库，以筛选具有维持LSC功能的转录调控因子，从中确定HBO1及部分HBO1蛋白复合体为LSC生存的关键物质，进而通过CRISPR域筛选技术和定量质谱法确定HBO1的组蛋白乙酰转移酶结构域是K14组蛋白H3乙酰化必需物质。K14的H3乙酰化(H3K14ac)促进了RNA聚合酶II的持续合成能力，以维持支持LSC功能特性的关键基因(如Hoxa9和Hoxa10)的高度表达。

研究人员还制备出HBO1的小分子高效抑制剂—WM-3835，通过体外实验证明WM-3835对AML细胞系的HBO1具有抑制作用，为治疗AML的潜在催化抑制剂。