半夏泻心方在消化系统疾病中的应用及疗效机制研究进展

殷贝,李佑生,陈玲玲,周美辰

（1.暨南大学中医学院，广东广州 510632； 2.深圳市人民医院中医科，广东深圳 519020）

半夏泻心汤首载于《伤寒论·辨太阳病脉证并治》第149条，《金匮要略·呕吐哕下利病》第10条对此方予以补充。本方寒温并用、辛开苦降、补泻兼施，是治疗痞证的代表方。近60年来，有关半夏泻心汤现代临床应用与研究的相关文献较多，其应用主要集中于消化系统疾病领域[1]。半夏泻心汤在消化系统疾病当中应用频率最高，也可用于治疗呼吸、泌尿、内分泌、神经系统及妇科等疾病[2]。以下对半夏泻心方（半夏泻心汤及其不同剂型统称半夏泻心方）治疗消化系统疾病的临床应用及作用机制研究进展进行综述。

1 半夏泻心方的临床应用

1.1 慢性胃炎 杨晋翔等[3]对半夏泻心汤加减方治疗慢性萎缩性胃炎的临床疗效进行系统评价，共纳入9个研究594例患者，分析结果表明，半夏泻心汤加减方治疗慢性萎缩性胃炎在临床疗效和病理疗效上优于对照组。黄停停等[4]对176例幽门螺杆菌（Hp）相关性慢性非萎缩性胃炎患者进行随机对照研究，对照组采用西药四联抗Hp治疗（奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素及枸橼酸铋钾），观察组在对照组的基础上加减应用半夏泻心汤，结果发现观察组主要中医症状积分、胃镜下黏膜改善情况、幽门螺杆菌DOB检验值下降情况较对照组有显著改善（P＜0.05），表明半夏泻心汤加减联合西医四联疗法治疗Hp相关性慢性非萎缩性胃炎疗效优于单用四联疗法。

1.2 消化性溃疡 消化性溃疡（peptic ulcer，PU）是因黏膜的防御能力下降及侵袭因素如胃酸、胃蛋白酶等的增加而导致的胃肠道黏膜被自身消化后而形成的溃疡，临床常见症状为周期性、节律性上腹痛，也可表现为嗳气、反酸等消化不良症状。刘余等[5]对半夏泻心汤加减治疗消化性溃疡临床疗效进行系统评价，最终纳入12个研究共1613例患者，分析结果表明半夏泻心汤加减治疗PU疗效优于西药对照组（P＜0.05）。彭国强等[6]选取Hp相关消化性溃疡寒热错杂证患者110例进行随机对照研究，对照组采用三联抗Hp疗法（奥美拉唑、阿莫西林及克拉霉素），治疗组在对照组的基础上联合应用半夏泻心汤，结果显示，治疗组主要症状积分、治疗后胃和十二指肠黏膜损伤评分明显降低，临床总有效率、Hp根除率、血清骨桥蛋白（OPN）和 β-链蛋白（β-catenin）显著提高（P ＜0.05），表明三联疗法联合半夏泻心汤加减治疗Hp相关消化性溃疡可明显提高临床疗效和Hp的根除率，改善患者临床主要症状和胃、十二指肠黏膜损伤，作用机制可能与降低血清OPN和β-catenin水平有关。

1.3 功能性胃肠病 功能性胃肠病是一组表现为慢性或反复发作的胃肠道症状但无器质性改变的胃肠道功能性疾病。临床以功能性消化不良（functional dyspepsia， FD）、 肠 易 激 综 合 征（irritable bowel syndrome，IBS）最常见。李赛等[7]对半夏泻心汤治疗FD临床疗效进行系统评价，纳入30个研究共3 171例患者，分析结果显示治疗组总有效率、治愈率明显优于对照组（P＜0.01），症状积分改善效果优于对照组（P=0.01）；但在胃运动节律改善率、胃运动总评改善率、空腹血浆胃动素水平方面未见明显差异（P＞0.01）。刘添文等[8]将50例寒热错杂型IBS患者随机分为两组，对照组采用常规西药治疗，治疗组采用半夏泻心汤加减治疗，结果显示治疗组总有效率、健康忧虑积分与总分均高于对照组（P＜0.05），治疗组各症状积分与总积分、5-羟色胺（5-HT）水平均低于对照组（P＜0.05），提示半夏泻心汤加减可明显缓解寒热错杂型IBS患者的临床症状，其作用机制可能通过抑制5-HT的过度表达，调节胃肠运动及内脏敏感性，起到治疗作用。

1.4 胃食管反流病 胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是多种因素导致的以食管下段（贲门口3～4 cm的下端食管，为生理性高压带）括约肌功能障碍为主的胃食管动力障碍，侵袭因素如胃酸、胃蛋白酶、胆汁等反流入食管，导致食管黏膜糜烂、溃疡。Dai Y K等[9]对加味半夏泻心汤治疗GERD进行系统评价，纳入12个随机对照试验共1 210例患者，结果显示加味半夏泻心汤治疗的患者的胃镜下整体临床疗效及症状改善情况优于常规西药治疗。

1.5 炎症性肠病 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）病因目前不明，是由环境、遗传、感染和免疫多种因素导致的、异常免疫介导的肠道慢性炎症，具终生复发倾向。常见类型有溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）。裴强伟等[10]对半夏泻心汤加减治疗溃疡性结肠炎疗效及安全性进行系统评价，纳入8个研究共736例患者，结果提示半夏泻心汤治疗溃疡性结肠炎在提升总有效率方面优于西药对照组。

1.6 胃轻瘫综合征 糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis，DGP）系指继发于糖尿病的，由于胃体和胃窦收缩无效，胃底和幽门的异常松弛，导致胃容量减少，胃内食物内容物混合减少和胃排空延迟[11]。侯言彬等[12]对68例特发性胃轻瘫患者进行随机对照试验，对照组单用米氮平，试验组在对照组治疗基础上联合半夏泻心汤。结果显示，治疗后2组胃动素、5-HT水平上升，生长抑素水平下降（P＜0.05），组间比较试验组血清胃动素水平、总有效率高于对照组（P＜0.05）。提示半夏泻心汤联合米氮平治疗特发性胃轻瘫具有一定效果，其机制可能与提高血清胃动素和5-HT水平及降低生长抑素水平有关。

1.7 消化道肿瘤及化疗所致胃肠道反应 王海威[13]观察加味半夏泻心汤治疗迟发性化疗相关性呕吐患者48例，最终45例进入统计学分析，其中肺癌23例，乳腺癌9例，消化系统肿瘤6例，泌尿系统肿瘤4例，妇科恶性肿瘤3例。结果显示，治疗组和对照组的总有效率分别为82.61%和45.45%（P＜0.01）；治疗组与对照组比较，治疗后恶心呕吐、胃脘痞满、纳呆、大便不畅、口干口苦症状疗效差异有统计学意义（P＜0.05）。另有研究表明半夏泻心方也可辅助治疗食管癌、胃癌前病变、胃癌、结肠癌等消化系统肿瘤，有助于提高患者化疗的依从性，减轻化疗不良反应，提高无病生存期[14-16]。

1.8 其他 半夏泻心方还可用于治疗口腔溃疡、顽固性呃逆、菌群失调性肠炎、急性胃肠炎、酒精性结肠炎、慢性胆囊炎、急性胰腺炎后胃痞、慢性乙型病毒性肝炎、贲门痉挛、不完全性幽门梗阻、胃黏膜脱垂症、功能性胃潴留、十二指肠壅积症等[2]。

2 半夏泻心方的疗效机制

2.1 保护消化道黏膜 胃黏膜黏液—碳酸氢盐屏障、黏膜的血液循环和上皮细胞的更新及一些分子[前列腺素、表皮生长因子（EGF）、生长抑素（SS）、降钙素基因相关肽（CGRP）等]对胃黏膜细胞具有保护作用，可使消化道黏膜能抵抗各种病原微生物（Hp感染等）及其毒素、胃酸和消化酶、刺激性和损伤性物质（非甾体抗炎药、激素等）等的侵害，保持黏膜完整。侵袭因素与保护机制间一旦失衡，可致消化道黏膜损伤。刘晓霓等[17]将半夏泻心汤作用于反流性食管炎大鼠模型，发现食管炎大鼠服用半夏泻心汤后，其食管黏膜的炎症、鳞状上皮增生和固有层延伸的发生率明显降低；胃酸含量明显减少，食管下端pH值明显增高；食管黏膜中CGRP的含量明显增加，黏膜血流量增加，损伤因子对食管的腐蚀作用减少。动物实验研究[18-20]表明半夏泻心汤能提高应激性胃溃疡大鼠胃组织中SS的表达及血、胃黏膜和脑组织中血管活性肠肽（VIP）含量，减少脑内和胃黏膜胃泌素的表达，从而减少胃酸分泌，改善胃黏膜血流量，保护胃黏膜屏障作用。EGF在胃上皮受损时具有抑制胃酸分泌的作用，有利于胃黏膜的修复，动物实验[21]表明半夏泻心汤能提高慢性胃溃疡大鼠胃液中EGF的含量。

2.2 抗炎杀菌 幽门螺旋杆菌的鞭毛、Lewis X抗原及其产生的尿素酶、氨、空泡毒素等一方面可致胃黏膜炎症反应和自身免疫反应，另一方面能保护自身不易被机体免疫反应清除，从而导致炎症反应迁延不愈。杨贵珍等[22]将含半夏泻心汤药物的血清作用于小鼠腹腔巨噬细胞，发现半夏泻心汤可调节巨噬细胞的活性，抑制巨噬细胞分泌除白细胞介素12（IL-12）之外的促炎因子。杨贵珍等[23]还发现半夏泻心汤在体外有杀Hp作用，最低杀菌浓度（MBC）为45 mg∕mL；半夏泻心汤通过杀死胃黏膜下层的Hp，具有抗Hp相关性胃炎的作用。半夏泻心汤含药血清作用于小鼠巨噬细胞后，能明显抑制巨噬细胞分泌热体克蛋白70（HSP70）应激因子，调节巨噬细胞的活性，减轻胃黏膜上皮细胞的炎性损伤。核因子κB（NF-κB）是溃疡性结肠炎细胞因子释放的关键调控因素，在溃疡性结肠炎的发生和发展中起着十分重要的作用。Chen G等[24]构建葡聚糖硫酸钠诱导的慢性溃疡性结肠炎动物模型，发现慢性溃疡性结肠炎动物经半夏泻心汤治疗后，TNF-α，IL-1β，IL-17，IL-23，环氧化酶2（COX-2）和p-p65水平明显下降，IL-10水平明显升高，丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）和8-氧鸟嘌呤的含量显著降低，同时超氧化物歧化酶（SOD）活性和核因子-E2相关因子2（Nrf2）的表达显着升高（P＜0.05）。结果提示半夏泻心汤治疗溃疡性结肠炎的保护机制可能涉及抑制小鼠结肠直肠中NF-κBp65活化和Nrf2表达增加，从而具有抗炎和抗氧化作用。

2.3 抗氧化应激 氧化应激是生物体细胞在遇到应激刺激时，机体内活性氧（ROS）、氧自由基等相对增多引起的细胞应激反应。若活性氧生成过多或者细胞抗氧化的能力不足，氧化应激激活的一些信号分子和通路也可以诱导细胞凋亡，导致机体组织细胞损伤。崔国宁等[25]建立胃癌微环境诱导人腹膜间皮HMrSV5细胞发生氧化应激反应模型，模型的ROS及MDA显著升高，SOD及谷胱甘肽（GSH）水平下降；经不同血药浓度的半夏泻心汤含药血清进行干预后，ROS及MDA水平显著降低，SOD及GSH水平显著升高（P＜0.05），且其抑制效应呈浓度依赖性。提示半夏泻心汤含药血清可抑制胃癌微环境诱导的腹膜间皮细胞氧化应激反应。

2.4 双向调节胃肠功能 蒋锋利等[26]通过观察半夏泻心汤及其各拆方对胃肠平滑肌细胞增殖的影响，发现全方组、辛开苦降组、辛开组、苦降组、甘补组可促进胃肠平滑肌细胞的增殖，辛开甘补组、苦降甘补组能双向调节胃肠平滑肌细胞的增殖，表现为24 h内抑制胃肠平滑肌细胞的增殖，之后逐渐促进细胞增殖。王庆国等[27]通过观察大鼠十二指肠快波振幅及持续时间研究半夏泻心汤及其各组拆方对正常大鼠十二指肠平滑肌电活动的影响，结果表明，全方组、辛开苦降药组、辛开甘调药组、甘调药组能增强十二指肠快波振幅及延长持续时间，促进胃肠平滑肌运动；而辛开药组、苦降药组、苦降甘调药组则表现出相反的作用。

2.5 调节肠道菌群 刘珍等[28]观察半夏泻心汤对脾虚便秘小鼠肠道细菌的影响，治疗结束后提取肠道微生物总DNA，行16S r DNA V4区测序分析多样性，结果显示半夏泻心汤通过增加细菌科Lachnospiraceae、Ruminococcaceae的相对丰度和增加细菌属Lachnospiraceae的相对丰度来调节肠微生态平衡，肠道菌群的组成比例比枳术汤更接近正常组，能有效地治疗脾虚便秘。

3 结语

李杲《脾胃论·天地阴阳生杀之理在升降浮沉之间论》言：“盖胃为水谷之海，饮食入胃，而精气先输脾归肺，上行春夏之令，以滋养周身，乃清气为天者也。升已而下输膀胱，行秋冬之令，为传化糟粕转味而出，乃浊阴为地者也”。长夏土气居中央，为浮沉变化的枢纽，脾胃为精气升降运动之枢纽。中气虚弱、脾胃升降失调，临床表现为心下痞（指胃脘痞胀，以胀为主，也可兼见胃痛）、呕吐、肠鸣、下利等消化系统症状，可用半夏泻心汤治疗。半夏泻心汤所治痞证是寒热虚实错杂痞，患者可表现为热象，也可表现为寒象，寒与热的组合因人而异。半夏泻心方中辛味药干姜、半夏和苦味药黄连、黄芩辛苦并进调其升降，恢复脾升胃降的功能；人参、大枣、甘草补益脾胃之气，以促运化。用药物的性味来理气是半夏泻心方的特点，全方可使脾胃健运、脾升胃降、清升浊降，恢复脾胃正常的升降运动。

本文献综述提示半夏泻心方临床主要用于消化系统疾病，其在慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良、反流性食管炎、溃疡性结肠炎等的治疗应用最多，以上均有临床研究的系统评价及Meta分析支持。除此之外，半夏泻心方也广泛用于治疗其他系统疾病，如其他系统疾病累及消化系统致脾胃升降失调，出现心下痞、呕吐、下利、肠鸣等半夏泻心方主证时均可使用，只要病机相同，均可异病同治。目前临床研究及动物实验研究中制备的模型多为西医模型，缺少病证结合模型。痞证包括热痞、寒湿痞、痰气痞、上热下寒痞、寒热错杂痞等，半夏泻心方主治寒热错杂痞。今后如能制作寒热错杂痞模型并以此观察本方的作用，将不仅可继承中医辨证论治的思维模式，还能更好地用现代医学阐明本方的作用机制。有关半夏泻心方的研究，今后可从药性、药对、归经等方面进行拆方的现代药理研究，以期挖掘其潜在的药理学作用。