肝硬化幽门螺杆菌阳性患者“四联”与“五联”根除幽门螺杆菌的疗效比较

张继承

[摘要] 目的 探讨肝硬化幽门螺杆菌（Hp）阳性患者“四联”与“五联”根除Hp的疗效。 方法 选取河北省保定市第二中心医院2017年11月～2018年4月收治的肝硬化Hp阳性患者共180例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（90例）和研究组（90例）。对照组给予“四联”治疗，研究组患者给予“五联”治疗。观察研究两组患者治疗后的Hp根除效果和黏膜修复情况、不良反应发生率、治疗前后肝功能比较以及肝纤维化指标。 结果 研究组患者的Hp根除率和黏膜修复情况明显好于对照组（P < 0.05）;研究组不良反应发生率明显低于对照组（P < 0.05）;研究组肝功能明显好于对照组（P < 0.05）;研究组肝纤维化指标明显好于对照组（P < 0.05）。 结论 “四联”与“五联”根除Hp治疗肝硬化Hp阳性患者均具有一定的效果，“五联”的治疗效果更加明显，临床价值更加突出，值得在临床上进一步推广应用。

[关键词] 肝硬化;四联;五联;幽门螺杆菌;临床疗效

[中图分类号] R573          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（b）-0109-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy of “quadruple” and “quintuplicate” in the eradication of Helicobacter pylori （Hp） in patients with liver cirrhosis and positive Hp. Methods A total of 180 Hp positive patients with liver cirrhosis admitted to Baoding Second Central Hospital of Heibei Province from November 2017 to April 2018 were selected as the research objects， and they were divided into the control group （90 cases） and the research group （90 cases） according to the random number table method. The control group was treated with “quadruple” therapy， and the study group was treated with “quintuplicate” therapy. The eradication effect， mucosal repair， incidence of adverse reactions， liver function before and after treatment， and indexes of liver fibrosis in the two groups were observed and studied. Results The eradication rate and mucosal repair of patients in the study group were significantly better than those in the control group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. The liver function of the study group was significantly better than that of the control group （P < 0.05）. The indexes of liver fibrosis in the study group were significantly better than those in the control group （P < 0.05）. Conclusion Both “quadruple” and “quintuplicate” have certain curative effect in the eradication of Hp in the treatment of Hp positive patients with liver cirrhosis. The treatment effect of “quintuplicate” is more obvious and the clinical value is more prominent， which is worthy of further promotion and application in clinical practice.

[Key words] Liver cirrhosis; Quadruple; Quintuplicate; Helicobacter pylori; Clinical efficacy

1983年澳大利亞学者Warren和Marshall从胃幽门溃疡患者胃黏膜中首次分离出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），之后全世界学者对Hp的研究逐步深入[1]。2017年我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中指出，根除Hp的一线方案为质子泵抑制剂、铋剂以及两种抗生素综合治疗14 d。但是越来越多的资料显示，Hp的耐药性越来越高，致使其治疗疾病的根除率大大降低，临床效果越来越不明显[2]。相关文献显示，肝硬化患者的机体一般处于免疫损伤状态，自身的胃黏膜对外界刺激的抵抗能力较弱，所以患者的胃黏膜易出现瘀血、缺血、水肿等状态，再加上患者肠道内菌群的变化，会使Hp的清除处于不良条件，使得患者的Hp感染率大大增加。除此之外，Hp还可以通过血流到达肝脏，而Hp有肝细胞毒作用，从而加重肝损害[3]。因此，寻找肝硬化Hp阳性患者根除Hp的新方法已成为目前消化内科研究领域的热点问题。本研究拟评估“四联”与“五联”对肝硬化Hp阳性患者根除Hp的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年11月～2018年4月河北省保定市第二中心医院消化内科门诊和住院确诊为肝硬化，合并Hp感染（14C-尿素呼气试验阳性者）180例。纳入标准：①所有患者经病理切片和影像学检查均确诊为肝硬化Hp阳性患者;②所有患者及家属均签署了本研究的知情同意书。排除标准：①合并严重心、肾等疾病的患者;②存在严重精神障碍和认知障碍的患者;③药物性过敏体质的患者;④不能正常进行口腔进食患者;⑤近期曾应用质子泵抑制剂（PPI）、抗生素等影响Hp检测准确性的药物者;⑥妊娠和哺乳期妇女。按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组各90例。对照组男47例，女43例;年龄18～68岁，平均（44.5±5.2）岁。研究组男46例，女44例;年龄21～70岁，平均（46.4±6.2）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患者在术前均进行相同的常规血液化验、尿常规以及血糖、血压、心电图、肝功能、肾功能的检查[4]。同时对两组患者进行相同的干预护理，包括饮食护理、健康护理、环境护理、心理护理等，保障患者在接受治疗的同时，在护理上对患者的健康恢复具有积极作用，加快患者的恢复进程。

1.2.1 对照组  对照组患者给予“四联”治疗，具体治疗方案为：雷贝拉唑（成都迪康药业有限公司，生产批号：170212）20 mg/次，2次/d;枸橼酸铋钾胶囊（丽珠集团丽珠制药厂，生产批号：170303）0.6 g/次，2次/d;阿莫西林胶囊（瑞阳制药有限公司，生产批号：1705 2001）1 g/次，2次/d;克拉霉素（广东逸舒制药股份有限公司，生产批号：20170203）0.5 g/次，2次/d，治疗方式为口服，治疗疗程为14 d[5]。

1.2.2 研究组  研究组患者给予“五联”治疗，具体治疗方案为：雷贝拉唑（成都迪康药业有限公司，生产批号：170212）20 mg/次，2次/d;枸橼酸铋钾胶囊（丽珠集团丽珠制药厂，生产批号：170303）0.6 g/次，2次/d;阿莫西林胶囊（瑞阳制药有限公司，生产批号：17052001） 1 g/次，2次/d;克拉霉素（广东逸舒制药股份有限公司，生产批号：20170203）0.5 g/次，2次/d;凝结芽孢杆菌活菌片（青岛东海药业有限公司，生产批号：20170509）1.05 g/次，3次/d。治疗方式为口服，治疗疗程为14 d[6]。

1.3 观察指标

1.3.1 两组患者根除率及黏膜修复情况比较  治疗结束后至少停药4周后复查14C-尿素呼气试验，DPM<50为Hp阴性，表示Hp根除成功[7]。采用胃镜观察患者黏膜修复情况。

1.3.2 两组患者不良反应发生率比较  不良反应主要包括腹胀、食欲减退、头痛、头晕。

1.3.3 两组患者肝功能情况比较  在患者的治疗前后分别进行空腹取静脉血3 mL左右，采用全自动生化分析仪（日立7080）对谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平进行检测[8]。

1.3.4 两组患者的肝纤维化指标比较  透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）的检测使用化学发光法，试剂盒采用的为南京生物工程研究所生产[9]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的Hp根除率和黏膜修复情况比较

研究组Hp根除率、黏膜修复率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者的不良反应发生率比较

研究组腹胀、食欲减退、头痛、头晕及总不良反应发生率均低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者冶疗前后肝功能变化情况比较

治疗前，两组患者各项肝功能指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组患者的肝功能指标ALT、AST、TBIL均较治疗前降低，差异有统计学意义（P < 0.05），且研究组比对照组低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况比较

治疗前，两组各项肝纤维化指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组患者的肝纤维化指标HA、LN、PC-III、IV-C均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

相关文献显示，Hp感染与消化性溃疡、慢性胃炎、胃黏膜相关淋巴瘤和胃癌的发病密切相关。近年來，14 d质子泵抑制剂联合阿莫西林、克拉霉素、铋剂组成的标准四联方案是国内外Hp感染诊治共识推荐的一线方案[10]。越来越多的资料证明，由于Hp对抗生素耐药等因素导致标准四联方案的根除率逐年降低，其根除率已经低于80%的最低要求[11]，所以对肝硬化Hp阳性患者治疗方案的研究刻不容缓。本研究显示，“五联”的临床价值较高，因此，本研究特对肝硬化Hp阳性患者“四联”与“五联”根除Hp的疗效进行研究。

研究显示，Hp对甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林等的耐药性逐渐呈现上升的趋势，最高耐药性已经达到了75%，所以，只是单纯地利用以上药物对肝硬化Hp阳性患者进行治疗是不可行的[12]。随着我国的医学家们对该病的不断探索，益生菌逐渐出现在人们的视野当中，相关资料显示，益生菌可促进消化道黏膜免疫系统的成熟，促进细胞分泌IgM、IgG和IgA，可以显著增加细胞的抗菌活性，即对研究组患者给予“五联”治疗，可以显著抑制患者的Hp，有助于患者消化道内菌群的平衡，提高临床疗效。同时，研究结果显示，该疗法还可以显著降低患者的不良反应发生率，间接地提高了患者的依从性，临床价值突出[13]。本研究发现，研究组的Hp根除率明显高于对照组（P < 0.05），即凝结芽孢杆菌活菌片的应用，大大升高了患者的Hp根除率，使患者免受二次伤害，在一定程度上也降低了患者的经济负担。凝结芽孢杆菌活菌片主要由甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮等组成[14]，该药的主要作用机制为可以分泌抗菌凝固素，抑制患者体内的有害细菌，将患者肠道内的毒素消除干净;可以促进患者乳酸的分泌，从而加快患者的肠道蠕动，恢复肠动力[15];除此之外，该药可以分解患者体内的多糖成为低聚糖，提供杆菌生长所需的营养物质，加快患者的肠道菌群平衡;该药中的凝结芽孢杆菌TBC169的表层蛋白具有明显的保水性，可以使患者的肠道湿润，显著减少治疗过程中出现的腹胀、消化不良、头痛、头晕等不良症状[16-21]。本研究显示，研究组患者的不良反应发生率明显低于对照组（P < 0.05），研究组患者的黏膜修复情况明显好于对照组（P < 0.05）。即“五联”的治疗方法对患者的恢复具有积极作用，可以对患者的黏膜修复起到作用。除此之外，本研究发现，“五联”治疗方法的应用对患者的肝功能各项指标均具有显著的改善作用，经过治疗后，研究组患者的各项肝功能指标均呈现良好的生理状态，所以，综合各方面，“五联”的治疗效果明显好于“四联”，其临床价值较为突出，值得在临床上进一步推广应用。本研究仍然存在样本数量较少、研究不够透彻等问题，为此，我们会在后续继续进行大样本研究，争取进一步增强“五联”治疗患者的临床效果，提高对肝硬化Hp阳性患者的治疗效果，突出其临床价值。

综上所述，“四联”与“五联”根除Hp治疗肝硬化Hp阳性患者均具有一定的疗效，“五联”的治疗效果更加明显，临床价值更加突出，值得在临床上进一步推广应用。

[参考文献]

[1]  王波玲，高峰.标准三联与四联方案根除幽门螺杆菌感染成本-效果分析[J].中国全科医学，2016，19（11）：1237-1241.

[2]  Niv Y. Doxycycline in Eradication Therapy of Helicobacter pylori - A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Digestion，2016，93（2）：167.

[3]  张宏，侯波，严江.常规三联与四联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化道溃疡的疗效比较[J].中国药房，2017，28（3）：321-323.

[4]  Sapmaz F，Bayiit S，Kalkan H，et al. The impact of Helicobacter pylori eradication on serum hepcidin-25 level and iron parameters in patients with iron deficiency anemia [J]. Wiener Klinische Wochenschrift，2016，128（9/10）：335-340.

[5]  李桂水，杨敏京，边连朵，等.四联疗法联合口腔洁治对胃溃疡患者胃幽门螺杆菌根除的临床疗效观察[J].中国现代医学杂志，2016，26（5）：140-142.

[6]  陈德清，何松，左的于，等.四联疗法治疗2型糖尿病合并幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（12）：1091-1093.

[7]  Cerqueira RM，Correia MR，Vilar H，et al. How Effective Is the Quadruple Concomitant Helicobacter Pylori Eradication Therapy for Obese Patients Undergoing Gastric Bypass Surgery？ [J]. Obesity Surgery，2016，26（6）：1163-1166.

[8]  王娟，杨兵，戴可可，等.幽门螺杆菌感染对慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者消化道溃疡的临床影响[J].中华医院感染学杂志，2017，27（14）：3200-3203.

[9]  陈轶，陈益耀，韩向阳，等.幽门螺杆菌与乙型肝炎病毒对乙型病毒性肝炎患者胃黏膜病变的相关分析[J].中华医院感染学杂志，2016，26（14）：3184-3186.

[10]  朱俊，袁玉林，陈敏，等.慢性肝病幽门螺杆菌感染患者白细胞介素水平测定的臨床研究[J].中华医院感染学杂志，2016，26（16）：3638-3639.

[11]  Jin KB，Hyun-Soo K，Song HJ，et al. Online Registry for Nationwide Database of Current Trend of Helicobacter pylori Eradication in Korea：Interim Analysis [J]. J Korean Med Sci，2016，31（8）：1246-1253.

[12]  胡佳丽，兰春慧，张昊翔，等.不同疗程铋剂四联疗法在中国根治幽门螺杆菌感染疗效的Meta分析[J].第三军医大学学报，2017，39（10）：1044-1055.

[13]  张梦，陈超英，王霄腾，等.左氧氟沙星为基础的三联疗法与铋剂四联疗法作为二线疗法根除幽门螺杆菌的Meta分析[J].中华内科杂志，2017，56（5）：368-374.

[14]  高文，胡伏莲，成虹，等.国产药物组成的四联疗法对胃炎及十二指肠溃疡患者幽门螺杆菌感染根除效果的前瞻性多中心随机对照研究[J].中华医学杂志，2016， 96（4）：260-264.

[15]  Unler GK，Teke Ozgur G，Gokturk HS，et al. A Comparison of Five Different Treatment Regimens as the First‐Line Treatment of Helicobacter pylori in Turkey [J]. Helicobacter，2015，21（4）：279-285.

[16]  李恕军，方洒，金鹏，等.陆军某部官兵心理状况调查及其与幽门螺杆菌感染的关系[J].解放军医学杂志，2017， 42（2）：172-176.

[17]  林冠凯，李保良，张琪.和胃愈疡颗粒结合四联疗法治疗寒热错杂型幽门螺杆菌相关性消化性溃疡的临床研究[J].中药材，2017，40（6）：1465-1467.

[18]  刘宇，杨小军，田锋亮，等.重庆地区幽门螺杆菌耐药个体化治疗70例[J].重庆医学，2017，46（22）：3130-3132.

[19]  周钢，胡毅，赵正中.慢性阻塞性肺疾病患者幽门螺杆菌耐药状况研究[J].重庆医学，2017，46（21）：2914-2916.

[20]  俞文，艾尼·阿布都热依木，雪来提·艾孜木，等.不同剂量艾司奥美拉唑镁为基础的四联方案治疗248例维吾尔族幽门螺杆菌性胃炎的疗效观察[J].中华消化杂志，2017，37（3）：172-178.

[21]  张富东，杨思芸，苏强，等.南充市城区消化性溃疡患者抗幽门螺杆菌规范治疗情况分析[J].广东医学，2017， 38（5）：775-777.

（收稿日期：2018-07-31  本文编辑：封   华）