早期无创正压通气对重症急性胰腺炎合并肺损伤的保护作用机制

杨雍 吕汝琦 刘丹

摘要：重症急性胰腺炎（SAP）所致急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是SAP早期死亡的主要原因，是肺外型 ARDS 的典型代表，已有研究证实早期无创正压通气对 SAP所致 ARDS是一种行之有效治疗方法。本文主要就早期无创正压通气对重症急性胰腺炎合并肺损伤的保护作用及其作用机制研究情况进行综述，为早期无创正压通气用于重症急性胰腺炎合并肺损伤治疗提供依据。

关键词：重症急性胰腺炎;早期;无创正压通气;急性肺损伤

中图分类号：R576                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.018

文章编号：1006-1959（2019）03-0055-03

Abstract：Acute lung injury （ALI）/acute respiratory distress syndrome （ARDS） caused by severe acute pancreatitis （SAP） is the main cause of early SAP death and is a typical representative of extrapulmonary ARDS. Early studies have confirmed non-invasive positive pressure ventilation. It is an effective treatment for ARDS caused by SAP. This article reviews the protective effects of early noninvasive positive pressure ventilation on severe acute pancreatitis with lung injury and its mechanism of action， and provides a basis for early noninvasive positive pressure ventilation for the treatment of severe acute pancreatitis with lung injury.

Key words：Severe acute pancreatitis;Early;Noninvasive positive pressure ventilation;Acute lung injury

近年来，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）发病率有增高趋势，而重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者生命体征多不稳定，常并发多脏器功能不全，病死率高，其中以并发急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）为其重要死因。临床上50%～70%的AP患者会表现出严重程度不等的轻度缺氧、ALI或ARDS。AP发病后第1周内死亡的患者中，60%死于ALI/ARDS，而在发病后2周内死亡的SAP患者中有近80%与ARDS直接相关。可见，ALI/ARDS是AP，尤其是SAP重要的致死原因。已有研究表明[1]，超早期无创正压通气对SAP所致ARDS是一种行之有效治疗方法。现就超早期无创正压通气对重症急性胰腺炎合并肺损伤的保护作用及其作用机制进行综述。

1 早期无创正压通气可减轻肺炎症反应

过度炎症反应是SAP导致ALI/ARDS的发病机制之一，早期无创正压通气可能减轻炎症反应，SAP導致ALI/ARD的机制目前尚未完全阐明。但全身炎性反应、以及各种炎症介质及其信号途径在ALI/ARDS发生发展中可能发挥着重要作用。目前炎症理论将ALI/ARDS归类为全身炎性反应的结果，胰酶、黏糊分子、中性粒细胞、纤维结合蛋白、以及各种炎症介质及其信号途径，包括核因子κB途径（NF-κB途径）、丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK途径）、磷脂酰肌醇3途径（PI3K途径）和JAK/STAT途径等在ALI/ARDS发生发展中的作用一直受到广泛关注。SAP 时胰腺局部的炎症介质不断产生、放大并大量进入血液循环，成为胰外器官尤其是肺部继发性严重炎症反应的促进因素[2-5]。在众多炎症介质中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等前炎症因子在SAP发病后较早产生，是炎症反应程度的早期检测指标，其水平的高低可间接反映病情的严重程度，与发病和死亡关系密切。多种因素可以诱导NF-κB的活化，包括氧应激、内毒素（LPS）、炎症因子（TNF-α、IL-1β）等。NF-κB在实验性 SAP 早期（3 h）即被激活，导致腺泡细胞表达TNF-α、IL-1β等细胞因子和趋化因子，还可使IL-6和IL-8产生和释放增多，导致最初的炎症信号进一步放大，在ALI/ARDS发病机制中起重要作用，而早期无创机械通气治疗，可预防组织缺氧，或及时纠正组织缺氧，减轻氧化应激程度，减轻血管内皮细胞损伤从而起到减轻炎症反应的作用[6]。

研究表明，早期无创正压通气具有减轻气道炎症反应的作用[7]。AP或SAP向多器官功能障碍综合征（MODS）的发展与炎性介质和细胞因子的“二次打击”有关，而活化的 NF-κB 使促炎因子生成增加的同时，也会上调 IL-10、IL-13等抗炎因子的表达，抑制NF-κB活化。因此，NF-κB 是体内炎性介质转录表达的开关，可通过参与多种细胞因子基因的转录而对这一调控网络产生复杂的影响，是 SAP 致 ALI 炎性损伤机制的调控枢纽，是炎症免疫紊乱状态下，体内抗炎因子和促炎因子重新恢复平衡的新支点，阻断炎症级联反应可能遏制病情发展。

2 早期无创正压通气可能对抑制中性粒细胞活化发挥作用

中性粒细胞过度活化是SAP致急性肺损伤的执行者，早期无创正压通气可能对抑制中性粒細胞活化发挥作用。研究表明[8]，气道炎症主要是炎性细胞及其分泌的细胞因子相互诱导形成，无创正压通气可抑制炎症因子反应的发生，从而减轻肺组织的病理损伤。中性粒细胞（激活后变成多形核白细胞，即PMN）过度激活在SAP致ALI/ARDS过程发挥重要作用。ASP继发ALI时，肺内过度性、失控性炎症反应是导致ALI的根本原因，而PMN是造成其过度性炎症反应的元凶，其介导的组织损害效应在全身炎症反应综合征（SIRS）和多脏器功能衰竭（MODS）发病中占据核心地位。浸润PMN凋亡后被巨噬细胞清除使炎症消退，是避免组织损伤加重的重要机制，如肺组织内PMN过度激活，凋亡延迟，功能寿命延长等均可引起组织损伤，并最终导致ALI的发生，SAP时肺内浸润的以中性粒细胞为代表的大量炎细胞出现延迟凋亡，这种现象可能是肺损伤发生的重要前提。

研究证实[9，10]，中性粒细胞耗竭（neutrophil depletion）可明显减轻SAP致ALI病理状态下胰腺和肺损伤的程度，提示活化的中性粒细胞加剧了胰腺及胰腺外器官的损害，SAP早期抑制补体活化，减少白细胞的动员，可明显减轻SAP所致的肺损伤程度。SAP所致ALI大鼠支气管肺泡灌洗液（broncho alveolar lavage fluid，BALF）中白细胞数增加。肺泡间隔大量中性白细胞，超微结构进一步显示大量中性白细胞、单核细胞贴壁并游出血管外，提示活化的中性白细胞或单核细胞及其释放的细胞因子参与了SAP所致的ALI。目前认为，肺内过度的炎症反应是导致ALI发生的主要原因之一。而这种炎症反应的发生在很大程度上是由中性粒细胞所介导的，这一过程包括PMN的扣押、粘附和炎症介质的释放以及凋亡延迟，因此抑制PMNs的激活、肺内聚集和扣留，促进其凋亡，可通过多路径直接或间接地减轻肺组织的病理损伤。研究证实[11]，中性粒细胞耗竭（neutrophil depletion）可明显减轻SAP致ALI病理状态下胰腺和肺损伤的程度，提示活化的中性粒细胞加剧了胰腺及胰腺外器官的损害。因此，尽早抑制中性粒细胞活化，减轻其肺内聚集是有效遏制 SAP 致 ALI/ARDS 的重要策略。

3 早期无创正压通气可减轻氧化应激程度

氧化应激损伤机制在AP和SAP发生中的作用近来受到广泛关注。缺氧/复氧导致全身各组织器官氧化应激，过度活化中性粒细胞和单核巨噬细胞，大量释放自由基，生成脂质过氧化物，增加炎症介质生成和释放，这些炎症介质不仅可介导对胰腺自身的损伤反应，也可介导对胰外器官，如肺、肝、肾等的损伤反应。早期无创正压通气可纠正组织缺氧，减轻氧化应激程度。戴轶、刘琰等的研究表明[12，13]，无创辅助通气可影响患者氧化应急水平，持续气道正压通气也影响患者氧化应急反应从而减轻氧化应激损伤。氧化应激损伤比炎性损伤出现得更早，同时又是炎症反应的启动因素之一。有研究表明运用自由基清除剂或抗氧化剂干预，可明显减轻中性粒细胞的浸润，保护胰外远隔器官的损伤[14，15]。因此，在SAP早期，尽可能预防组织缺氧，或及时纠正组织缺氧，减轻氧化应激程度，可能会有效预防SAP所致的ALI发生。

4 总结

已有临床研究证实ARDS 治疗成功的关键在于及时使用呼吸机通气治疗，在 SAP早期使用机械通气可有效治疗SAP所致的ARDS[16]。早期无创正压通气可能通过减轻肺及周围脏器的炎症反应程度影响SAP所致ALI/ARDS。

有研究亦表明[17]，SAP引起ALI过程中存在明显的时间窗口。该窗口内的早期预防性保护虽然不能完全控制SAP时炎症介质释放引发的瀑布效应，但通过对肺等周围脏器预防性的早期保护，消除产生过度炎症反应的条件，理论上讲能预防SAP所致ALI的发生，阻止ALI发展成ARDS，降低并发症、提高治愈率。超早期无创机械通气治疗正是通过在这个时间窗口的措施及时纠正组织缺氧，减轻氧化应激程度，减少炎症介质的释放及其介导的炎性反应从而减轻对胰腺及胰外器官，如肺、肾等的损伤，这对有效预防SAP所致 ALI的发生，阻止ALI发展成ARDS可能具有一定的临床意义。王友华[18]等的研究亦提示早期无创通气在急性重症胰腺炎所致ARDS的防治中有作用，而一旦病情发展到失控性炎症反应阶段，现有的治疗效果差。因此，SAP抢救过程中，早期预防ALI/ARDS的发生是治疗的关键。

临床上呼吸机的应用在ARDS治疗中无疑具有重要意义，但研究发现有创机械通气本身可以改变肺内细胞因子及其基因表达，诱发细胞因子的释放，启动或加重局部炎症反应，同时机械通气本身与炎性细胞等一同进一步改变肺泡通透性[19，20]。

总之，越来越多的研究关注无创通气对 SAP所致 ARDS 的治疗作用，并证实其是一种行之有效的手段。已有的临床实际救治中的资料总结观察到重症胰腺炎早期就给予无创机械通气进行呼吸支持、有效保证氧合，可明显减少急性肺损伤带来的缺氧所致并发症，降低气管插管以及肺部感染等的发生率，显示出一定的临床意义。但早期无创正压通气对重症急性胰腺炎合并肺损伤的保护作用及其作用机制有待深入研究和系统阐释，以期为无创正压通气广泛用于 SAP 所致ALI/ARDS的防治奠定基础。

参考文献：

[1]杨雍，刘纪宁，刘丹，等.急诊无创正压通气对重症急性胰腺炎合并肺损伤患者的治疗作用[J].华西医学杂志，2016，31（6）：1028-1030.

[2]孙乐瑾.序贯机械通气在治疗重症急性胰腺炎所致急性呼吸窘迫综合征中的可行性及安全性分析[J].医学理论与实践杂志，2015，28（22）：3069-3070.

[3]曾振国，王飞，张建国，等.保护性肺通气序贯肺复张治疗重症急性胰腺炎并发ARDS的临床研究[J].中国中西医结合急救杂志，2017，26（5）：497-501.

[4]Surbatovic M，Jovanovic K，Radakovic S，et al.Pathophysiological aspects of severe acute pancreatitis-associated lung injury[J].Srp Arh Celok Lek，2005，133（1-2）：76-81.

[5]De Campos T，Deree J，Coimbra R.From acute pancreatitis to end-organ injury： mechanisms of acute lung injury[J].Surg Infect （Larchmt），2007，8（1）：107-120.

[6]吳锋，柳月珍，方凯，等.血液净化联合无创正压通气治疗重症急性胰腺炎并发ARDS的临床观察[J].实用医学杂志，2013，29（22）：3787-3788.

[7]曹晓红，王耀勇，天新民.早期短期无创正压通气治疗慢性阻塞性肺病急性加重期患者的临床观察[J].医学信息，2013，26（2）：207.

[8]王大敏，陈敏，张渝.无创正压通气对慢性阻塞性肺疾病患者气道炎症因子的影响[J].实用临床医药杂志，2017，21（7）：31-34.

[9]杨国科，黄晓栋，古晏鸿.高水平呼气末正压通气与标准呼气末正压通气对重症急性胰腺炎伴急性呼吸窘迫综合征的疗效比较[J].中国医学物理学杂志，2017，31（10）：1064-1068.

[10]Browne GW，Pitchumoni CS.Pathophysiology of pulmonary complications of acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2006，12（44）：7087-7096.

[11]尚娟，祝瑞，雷霆.高水平呼气末正压通气与标准呼气末正压通气对重症急性胰腺炎伴急性呼吸窘迫综合征的不同疗效[J].中国医学前沿杂志，2016，23（9）：97-100.

[12]戴轶，徐春明，钱文霞.无创辅助通气对慢性阻塞性肺疾病患者氧化应急水平的影响[J].河北医学杂志，2013，35（19）：2935-2936.

[13]刘琰.经鼻持续气道正压通气对OSA患者氧化应急反应的影响[J].浙江临床医学杂志，2014，16（5）：755.

[14]张坤，周青云，王利军，等.两种通气方式在重症胰腺炎并发ARDS患者中的应用[J].河北医学杂志，2015，21（6）：987-989.

[15]Flaishon R，Szold O，Weinbroum AA.Acute lung injury following pancreas ischaemia-reperfusion： role of xanthine oxidase[J].Eur J Clin Invest，2006，36（11）：831-837.

[16]张萌.序贯机械通气治疗重症急性胰腺炎所致急性呼吸窘迫综合征的疗效研究[J].中国伤残医学杂志，2015，17（8）：131-132.

[17]刘东育，赵洪伟，佘安俊.早期无创正压通气治疗重症急性胰腺炎所致肺损伤的临床应用及观察[J].当代医学杂志，2016，21（22）：87-88.

[18]王友华，况刚，胡大碧.序贯机械通气在急性重症胰腺炎所致ARDS中的应用研究[J].检验医学与临床杂志，2015，12（7）：910-914.

[19]蒋争艳.文丘里面罩在无创正压机械通气治疗急性重症胰腺炎呼吸窘迫综合征中的应用效果[J].循证护理杂志，2017，3（5）：504-507.

[20]周阳.无创正压机械通气治疗重症急性胰腺炎并发急性肺损伤的护理[J].全科护理杂志，2015，13（27）：2731-2732.

收稿日期：2018-4-21;修回日期：2018-11-20

编辑/王朵梅