骨肉瘤治疗的历史、现状和未来
2019-03-18牛晓辉
牛晓辉
骨肉瘤是儿童和青少年人群最常见的骨原发恶性肿瘤之一。尽管年发病率只有3/100万[1],但我国人口基数大,总发病人数并不少。据文献报道,男女发病率之比约为1.5∶1.0,80%~90%的骨肉瘤发生于四肢长管状骨干骺端,股骨远端、胫骨近端和肱骨近端最为多见,发生在非肢体部位如脊柱和骨盆的骨肉瘤往往预后欠佳。20世纪70年代以前,对无转移的肢体骨肉瘤一般采取截肢手术治疗,对其中部分患者也进行局部放射治疗。即使如此,骨肉瘤患者5年生存率仍不足20%。患者病死的主要原因是肿瘤肺转移。化学治疗的应用使骨肉瘤肺转移得到有效控制,患者5年生存率达到60%~80%[2]。
我国骨肉瘤的综合治疗最早可追溯至20世纪70年代。但是,由于我国幅员辽阔,区域发展不均衡,直至21世纪初基层医院甚至部分省、市级医院的医生对骨肉瘤仍然陌生,诊治仍然很不规范。因此,我国骨肉瘤综合治疗的进步并非体现在新药或治疗手段的研发方面,而是体现在整体治疗的规范化方面。在此试对骨肉瘤诊治的发展历程以及我国骨肉瘤综合治疗的规范化进程、现状和展望进行述评,以使读者对我国骨肉瘤的治疗有较全面的了解。
一、国外骨肉瘤治疗的发展历程
“肉瘤(sarcoma)”一词早在2 000多年前即已出现,但“骨肉瘤(osteosarcoma)”一词直到1807年才由法国的Boyer首先提出。由文献可见,最早的骨肉瘤外科治疗是1882年Weinlechner对1例肋骨骨肉瘤患者进行的局部外科切除和肺转移瘤切除。1883年,Eve最先报道了骨肉瘤的流行病学特征和肺转移特征。1898年,Parham首先报道46例骨肉瘤的治疗效果分析。之后很长一段时间内,骨肉瘤的治疗仅限于外科手术,以截肢为主。Carter[3]回顾了19461971年骨肉瘤治疗相关文献,结果显示,1 286例患者5年生存率平均为19.7%(16%~23%),其中约80%的患者发生肿瘤肺转移。
1961年,Evans[4]最早将丝裂霉素C用于转移骨肉瘤患者的治疗,结果17例中4例获得了一定疗效。令人遗憾的是,后来一些学者重复此试验研究并没有得到与之类似的结果。1963年,Sullivan等[5]报道苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定的治疗作用,14例患者中2例获得了一定疗效。1968年,美国德州大学MD安德森癌症中心开始使用长春新碱、放线菌素D及环磷酰胺3 种药联合治疗非转移骨肉瘤,12例患者中4例(33%)获得了54个月以上生存期[6]。1972年,Cores等[7]报道应用阿霉素治疗13例骨肉瘤患者,其中4例获得了较好的疗效。同年,Jaffe[8]报道应用大剂量甲氨喋呤和四氢叶酸解救方案治疗骨肉瘤肺转移患者,10例患者中4例获得了一定疗效。但是,直到Jaffe[8]与Rosen等[9]相继将这些药物联合用于骨肉瘤的术后治疗,骨肉瘤的辅助化疗才真正拉开序幕。
在辅助化疗出现之前,骨肉瘤的治疗方式主要是截肢手术。在20世纪70年代,应用非对照的辅助化疗获得的骨肉瘤患者无事件生存率为35%~60%。这一结果曾经受到美国梅奥医学中心(Mayo Clinic)的质疑,考虑疗效的提高并不一定是辅助化疗带来的结果。随着外科手术技术的提高,梅奥医学中心骨肉瘤患者无事件生存率从20世纪60年代的13%提高到20世纪70年代的42%。为证实辅助化疗的作用,梅奥医学中心开展了一项随机对照试验研究,对研究组骨肉瘤患者给予手术及术后中等剂量甲氨喋呤治疗,对对照组骨肉瘤患者仅给予单纯手术治疗,结果显示对照组患者6年无瘤生存率为44%,研究组为40%,差异无统计学意义,辅助化疗并不能提高骨肉瘤患者生存率。20世纪70年代,随着辅助化疗研究的进行,外科技术也有了快速的发展,部分骨肉瘤患者可以接受人工假体置换从而避免截肢。但人工假体的个性化设计和制造需要2~3个月,Rosen等[9]为避免患者在等待手术期间缺乏治疗,设计了一种术前化学治疗方案T5,包括甲氨喋呤(200 mg/kg)、长春新碱(15 mg/m2)和阿霉素(45 mg/m2)治疗,这3种药物循环应用1次后行手术,这就是最早的新辅助化疗方案。目前大量研究结果表明,新辅助化疗不能在辅助化疗的基础上继续提高患者生存率,但可有效提高手术保肢率。至此,形成了沿用至今的标准骨肉瘤治疗方案:新辅助化疗—手术—辅助化疗。
二、我国骨肉瘤治疗的发展历程
1. 我国骨肉瘤治疗的历史:我国对于骨肉瘤的最早记载见于春秋战国时期的《皇帝内经·灵枢》,其描述为“发于膝,名曰疵痈,其状大痈,色不变,寒热,如坚石,勿石,石之者死”。之后的《华佗神医秘传》将骨肉瘤描述为“(石疽)肿不变色,漫肿疼痛,坚硬如石”。《外科精义》及《外科证治全书》对骨肉瘤亦均有描述。现代中文医学文献对骨肉瘤较早的记载以病例报告的形式出现于1958年《中级医刊》(现名《中国医刊》),但缺少X线检查,结果只是临床诊断。1959年《天津医药》发表大宗(85例)骨肉瘤病例报道,并附有临床病理分析结果。在之后的很长一段时间内,骨肉瘤病例的相关报道内容大多为中医治疗。关于采用西药治疗骨肉瘤的首次研究报道1974年发表于《肿瘤防治研究》,题目为“抗癌新药消瘤芥(AT-1258)的研究”。值得一提的是,我国学者对国外骨肉瘤诊治研究进展的了解并不落后。Norman Jaffe 于1973年在杂志“Cancer”发表关于应用大剂量甲氨蝶呤治疗转移骨肉瘤的文献,其中文译文于1974年即刊登于《国外医学参考资料(肿瘤学分册)》。
20世纪50年代,我国医疗机构开展了骨肉瘤的治疗工作。几乎与国际先进水平同步,于20世纪70年代我国开展了骨肉瘤的辅助化疗和新辅助化疗。在50余年的临床实践中,逐渐形成如下化疗方案:术前化学治疗4~6个疗程,其中甲氨喋呤8~12 g/m2、异环磷酰胺3 g/m2(连续5 d)、阿霉素30 mg/m2(连续3 d)、顺铂120 mg/m2,如果治疗期间白细胞<3×109个/L ,则给予粒细胞集落刺激因子治疗。术后化学治疗中,6个疗程为1个周期,进行2~3个周期,周期间隔1~3个月,持续1.0~1.5年,仍以甲氨喋呤、异环磷酰胺为主单药,交替使用阿霉素和顺铂。
在著名肿瘤学专著“DeVita,Hellman,and Rosenberg's Cancer:Principles & Practice of Oncology”第9版中,作者曾对我国骨肉瘤的综合治疗状况进行介绍。我国骨肉瘤的综合治疗开始于20世纪70年代。2005年报道了一项病例数较大的骨肉瘤治疗回顾性研究,共纳入189例患者,将完成上述化疗方案定义为规律化学治疗,因各种原因不能完成化学治疗或未行化学治疗为非规律化学治疗,结果显示接受规律化学治疗的患者5年生存率为78.5%,而非规律化学治疗患者5年生存率仅为35.2%。同时,所有病例总保肢率为69.8%[10]。该研究结果显示接受规律化学治疗的骨肉瘤患者5年生存率和保肢率均达到国际先进水平。
2.我国骨肉瘤治疗的规范化历程:2007年12月中国抗癌协会(China Anti-Cancer Association,CACA)肉瘤专业委员会化学治疗学组成立,标志着我国骨肉瘤诊治步入规范化进程。该学组成员包括来自我国不同地区的18名专家。学组第一次会议暨骨肉瘤化学治疗高峰论坛于2008年7月19日在北京召开,来自全国各地的骨肿瘤外科、肿瘤内科和肿瘤病理等多领域专家为制定适用于我国骨肉瘤患者的标准化诊疗策略出谋献计,讨论了骨肉瘤化学治疗的标准和规范,从而推动了我国骨肿瘤诊疗的多中心多学科协作。在会议上全国17所医院的骨肿瘤学科代表做了“骨肉瘤治疗经验分享”专题报告,对数据的汇总分析结果显示:共涉及2 015例骨肉瘤患者,接受新辅助化疗病例占比例平均为77.0%(64.7%~100.0%),接受辅助化疗病例占比平均为18.0%(8.0%~35.3%)。患者5年生存率平均为64.0%(37.5%~77.6%),患者5年无疾病生存率平均为64.0%(34.8%~69.0%)[11]。从这一结果可以看出,我国骨肉瘤治疗领域存在很严重的不足,即对化学治疗重视不够。2009年4月24日我国成立了CACA临床肿瘤学协作专业委员会(现名中国临床肿瘤学会,Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)骨肉瘤专家委员会(现名肉瘤专家委员会)。2009年4月25日第二届全国骨肉瘤化学治疗高峰论坛于南京召开,主题是“骨肉瘤多学科规范化综合治疗,形成共识,推广理念,普及教育”。2010年4月,CSCO骨肉瘤专业委员会和CACA肉瘤专业委员会化学治疗学组联合推出代表我国骨肉瘤诊治规范化标准的首部文献《经典型骨肉瘤诊断与治疗路径》。该文献发表于《中国骨肿瘤骨病》2010年第2期。这一标准的推出是我国骨肉瘤规范化治疗进程中的关键一步,因为随着该路径的广泛应用,更多的骨肿瘤专家和学者参与到该路径的修订工作中来,为形成适合我国国情的相关指南性文件做了充分的准备工作。2012年10月《经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识》和《经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识的解读》同时在《临床肿瘤学杂志》发表,标志着我国骨肉瘤的规范化诊治推广工作取得了更大的进步。
2018年4月22日《CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》(人民卫生出版社出版)在南京正式发布。该指南经过CSCO肉瘤专家委员会历时1年多的反复讨论和修改,成为我国首部骨肉瘤诊疗指南。该指南的出台彻底改变了我国缺乏骨肉瘤诊疗指南的历史。与美国国立综合癌症网络(the National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)颁布的指南不同,该指南兼顾我国地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值等3个方面,基于证据类别,兼顾可及性和专家推荐等级,更适用于我国目前的实际骨肉瘤诊治临床工作。
三、骨肉瘤综合治疗的展望
骨肉瘤综合治疗的基石仍然是外科(手术)治疗和化学(药物)治疗。因此,未来的发展也主要集中在这两个方面。
1.外科治疗:针对骨肉瘤的手术治疗,Enneking等[12]最早提出外科边界的概念,为外科医生提供了一种可行的指导理念。提出外科边界的目的是为了预测肿瘤的局部复发率。但是,在实际临床工作中常常发现,依据外科边界并不能准确地预测局部复发率。这是由于Enneking外科边界提出的时期是化学治疗应用初期,当时边缘切除中的“反应区”概念非常重要,反应区内切除即被认为存在肿瘤复发的风险。而随着新辅助化疗的广泛开展,反应区被逐渐缩小,边缘切除和广泛切除的区别显得不那么重要了。之后,Kawaguchi等[13]提出了一种新的外科边界评价方法,即在术前辅助化疗后,根据影像学检查结果判断肿瘤的具体位置、大小及其与相邻重要解剖结构的关系,从而设计肿瘤切除的外科边界。最终将外科边界分为4类:根治性边界、广泛性边界、边缘性边界和囊内边界。这一外科边界概念更具体,具有较强的可操作性。
在很多研究中,学者们发现骨肉瘤的复发不仅与外科边界有关,还与化学治疗的反应相关。基于这一思路,Jeys等[14]提出了Birmingham分期系统,用于预测骨肉瘤复发的风险。其中引入2个因素,包括肿瘤坏死率(≥90% 和 <90%)和外科边界(>2 mm和≤2 mm),最终将骨肉瘤分为4级即1a、1b、2a和2b级,其患者5年无复发生存率分别为98.6%,91.7%,84.0%和76.1%,各级间差异均有统计学意义。
未来,外科边界概念需要更多研究去证实。我国人口基数大,更有利于进行该类项目的研究,或许能提出更佳的外科边界概念。而在外科重建方面,近些年由于人工关节的广泛应用和三维打印假体的出现,可供选择的重建方式越来越多。但医生更应注意适应证的选择。
2.二线药物治疗的应用:目前尚缺乏可提高骨肉瘤患者总体生存率的二线药物治疗方案。临床试验中有效药物的标准是有效率>5%或4个月疾病无进展生存(progression free survival,PFS)率>40%。骨肉瘤患者在接受一线药物治疗失败后,参加临床试验可有机会获得更好的疗效或者最新治疗,同时有可能获得免费的药物和检查,从而大大减轻经济负担,并且可以为后来的患者累积宝贵的治疗经验。
骨肉瘤二线药物治疗方案的循证医学证据等级均较低,应用较多的为吉西他滨联合多西他赛、依托泊苷联合环磷酰胺或异环磷酰胺以及索拉非尼4种方案[15-16]。其中,吉西他滨联合多西他赛有效率为17%~30%,且患者耐受性良好,中位总生存(overall survival,OS)时间和PFS时间分别可达到13个月和7个月。在应用这两种药联合治疗的基础上加用贝伐单抗(TAG方案:多西他赛100 mg/m2d8,贝伐单抗 15 mg/kg d1,吉西他滨1 000 mg/m2d1d8,q21d)治疗15~30岁骨肉瘤患者,客观缓解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)分别达到57%和79%,中位PFS时间和OS时间分别为7个月和19个月。另外,意大利肉瘤协作组的一项Ⅱ期临床试验结果显示,应用索拉非尼治疗经一线药物治疗失败的复发及不可切除骨肉瘤患者,中位PFS时间为4个月,临床获益率为29%,17%患者临床获益时间超过6个月[17]。该研究结果使学者们首次看到小分子靶向治疗药物在骨肉瘤肺转移二线治疗中应用的可能性。也有学者尝试将帕唑帕尼应用于骨肉瘤的治疗。有小样本研究结果显示,采用帕唑帕尼(400~800 mg qd)挽救治疗经化学治疗失败的晚期多发转移骨肉瘤患者,PFS时间为3~12个月,获得一定的治疗效果[18]。另外,近些年阿帕替尼和安罗替尼等小分子靶向药以及PD1和PDL1等免疫治疗也显示出一定的疗效,但缺乏大样本随机对照临床研究结果的支持。
在骨肉瘤的综合治疗中,对于降低肺转移率和提高患者长期生存率,化学治疗仍有极其重要的作用。靶向治疗和免疫治疗有可能为骨肉瘤的综合治疗提供新的机会。为进一步提高骨肉瘤患者的总体生存率,在我国进行骨肉瘤多中心协作注册临床研究迫在眉睫。