骨骼肌影响膝骨关节炎的研究进展

2019-03-18韩海慧夏梦熊易南星梁倩倩翟伟韬徐浩

国际骨科学杂志 2019年5期

韩海慧夏梦熊易南星梁倩倩翟伟韬徐浩

膝骨关节炎（KOA）是一种退行性关节疾病，以关节软骨破坏、骨赘形成、软骨下骨硬化等为主要病理表现，是导致老年人疼痛和日常关节功能障碍的主要原因之一［1-2］。在KOA的发生、发展过程中，骨骼肌的结构和功能都受到一定程度的影响。目前普遍认为，改善膝关节肌肉健康能够缓解KOA症状和改善膝关节功能［3-4］，但骨骼肌影响KOA的机制尚未完全明确。本文对骨骼肌影响KOA的病理机制以及相关治疗研究进展作一综述，为KOA的研究与治疗提供思路。

1 骨骼肌在KOA退变过程中的病理改变

骨骼肌由慢肌纤维（Ⅰ型）和快肌纤维（Ⅱa、Ⅱb和Ⅱx型）组成，大多数人只有Ⅰ型、Ⅱa型和Ⅱx型肌纤维［5］。肌凝蛋白重链（MHC）亚型的mRNA表达决定肌纤维的类型和收缩功能［6］。骨骼肌纤维数量减少和纤维类型改变被认为与KOA患者的股四头肌无力和疼痛症状相关［7-8］。研究发现，早期KOA患者股外侧肌Ⅱb型肌纤维比例较健康人群高［8］。动物OA模型也存在早期OAⅡ型肌纤维的优势表现，但不同亚型的表达并不完全相同，其中Ⅱx型肌纤维表达增加［9］，而Ⅱa型肌纤维表达降低［10］。Tonge等［9］研究报道，OA 发病与Ⅱx型肌纤维的m RNA表达升高相关，而随着年龄增长和OA病程发展，Ⅰ型和Ⅱa型肌纤维的mRNA表达并无改变。目前，膝关节的骨骼肌纤维类型改变及其与肌力的关系尚无定论，仍需开展进一步研究。

骨骼肌能够释放肌源性细胞因子，如肽和生长因子。这些因子随肌肉收缩而释放，并可影响新陈代谢［11］。肌源性细胞因子在分子水平上与滑膜组织、脂肪、软骨和骨骼等相互作用［12-13］。部分炎症细胞因子，如白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α可导致OA时关节局部的软骨细胞外基质破坏，还能激活滑膜细胞和软骨细胞中活化的B细胞中的核因子（NF）-κB信号转导通路，参与OA发病机制［14］。研究发现，与肌细胞共培养的软骨细胞能抑制IL-1β和TNF-α诱导的软骨损伤，抑制促炎细胞因子信号转导通路中的关键组分，如NF-κB、上皮特异性ET样转录因子（ESE）-1、环氧化酶（COX）-2和生长抑制 DNA损伤诱导因子（GADD45）-β，从而导致基质金属蛋白酶（MMP）和血小板反应蛋白解整合素金属肽酶（ADAMTS）4表达降低［15］。此外，骨骼肌血管中的炎症细胞如T细胞和巨噬细胞，也能释放细胞因子抑制软骨损伤［16］。Rainbow等［17］研究发现，微小 RNA（miRNA）可调控与关节软骨细胞外基质降解相关的炎症通路中关键组分的表达，如IL-1β或 MMP-13［18］。miRNA还可调节IL-1β、TNF-α、MMP、血小板反应蛋白等的活性，在OA发病机制中产生影响［19］。骨骼肌中的肌源性细胞因子参与OA发病机制在遗传水平上的调控还有待深入研究。

KOA的发病和进展还与肥胖有关［20-21］，可能是由于体质量增加导致的生物力学效应和脂肪组织的代谢效应影响KOA［22］。骨骼肌中的脂肪组织除了能分泌IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症细胞因子外，还能分泌脂联素、抵抗素、瘦素等脂肪因子参与OA的发病［23-24］。肌肉内的脂肪组织比例决定肌肉质量，肌肉与脂肪组织的比值越高，肌肉质量越好［25］。研究表明，减少骨骼肌中的脂肪组织含量能够改善肌肉质量［26］，增强肌力，减轻KOA的症状和结构破坏程度［27］。

软骨细胞与骨骼肌细胞之间以旁分泌形式进行细胞交流［28］，肌细胞释放的细胞因子和生长因子（如促软骨生成胰岛素样生长因子）可能起到调控软骨发育的作用。软骨中的主要胶原蛋白为Ⅱ型胶原，其他胶原蛋白（如Ⅸ型胶原和Ⅺ型胶原）有维持Ⅱ型胶原结构稳定的作用，为软骨组织提供强度支撑。软骨细胞与肌细胞共培养时Ⅸ型胶原和Ⅺ型胶原的表达明显增强［29］。

2 骨骼肌肌力与KOA的相关性

目前，关于KOA肌肉特性的研究主要集中于股四头肌或膝关节伸肌肌力［30-31］。研究显示，膝关节伸肌肌无力患者发生KOA症状的风险增加1.65倍，发生KOA影像学表现的风险增加1.58倍。这可能是由于膝关节伸肌肌力丧失导致关节的生物力学改变，从而使KOA发病风险增加［4］。有研究认为，青春期时膝关节伸肌肌力越强，中年时KOA发病风险就越小［32］。老年时随肌力丧失可能导致OA发病风险增加［33］。Barker等［34］研究认为，下肢肌力与膝关节的功能表现存在较强相关性。Chun等［35］研究证实，无论KOA严重程度如何，股四头肌肌力是KOA患者体能表现的主要决定因素。Wada等［36］研究发现，相比于重度KOA患者，轻度KOA患者运动后能更有效地增加股四头肌的肌肉含量，从而增强股四头肌肌力和改善运动功能。对于病情较重的KOA患者，除增加股四头肌肌力外，还应减少总脂肪量，以减轻患者的膝关节疼痛。此外，在加强股四头肌肌力的同时加强腘绳肌肌力，有助于改善KOA症状［37］。尽管有证据表明膝关节肌无力是KOA发生的危险因素［4］，但尚不清楚较高的肌力是否为KOA发病的保护因素。

研究显示，与膝关节伸肌肌力正常的KOA患者相比，肌力显著降低者疼痛症状加重的风险增加1.35倍，发生功能障碍的风险增加1.38倍［3］。但是，尚无证据表明较低的膝关节伸肌肌力与关节间隙狭窄相关［3］，这可能与KOA患者下肢伸肌肌力变化较小有关。研究表明，膝关节疼痛是KOA患者出现影像学进展的预测因素［38］。其中，髌股关节疼痛被认为是导致膝关节疼痛的重要原因之一［39］。KOA的症状和膝关节伸肌肌无力可能与髌股关节排列失调和负荷异常有关［40］。一项北京地区超过2 000人的研究显示，膝关节伸肌肌无力与髌股关节疾病相关［41］。股四头肌肌力更高的KOA患者外侧髌股关节软骨损失更少［42］。股四头肌肌力降低可增加女性髌股关节软骨损伤进展的风险［43］，提示改善股四头肌肌力可能有助于延缓女性髌股关节结构损伤进展。目前仍缺乏足够证据证明膝关节下肢伸肌肌力降低与髌股关节炎恶化风险增加存在相关性［3］。膝关节伸肌无力患者KOA症状加重的风险增加，但KOA影像学进展的风险不增加。肌力测定和功能表现的评估可作为KOA患者疼痛、膝关节功能和结构变化的预测指标。

3 骨骼肌肌肉活化与KOA的相关性

与健康人群相比，KOA患者的肌肉活动模式会发生改变［44］，这种改变可能与KOA患者的临床症状相关。Astephen等［45］研究发现，KOA患者在步行状态下，膝关节外侧腘绳肌和股四头肌活化程度更高。Rutherford等［46］研究发现，KOA患者在步行状态下，膝关节外侧腘绳肌活化程度更高，在站立状态下膝关节外侧腘绳肌和股四头肌活化程度更高。KOA患者大腿外侧肌肉激活增加可能有利于减轻膝关节内侧胫股间室的疼痛。

肌肉共收缩被认为是KOA患者维持关节稳定、调节负荷分布和控制运动方式的主要机制［47］。Hodges等［48］研究发现，KOA患者站立时膝关节内侧肌肉（半膜肌和股内侧肌）共收缩的持续时间和幅度与胫骨内侧软骨体积损失相关，且膝关节外侧肌肉（股二头肌和股外侧肌）共收缩与胫骨内侧软骨体积损失呈负相关。KOA患者减少膝关节内侧肌肉收缩的持续时间和幅度可以防止胫骨内侧软骨损伤，延缓KOA的病理进展。肌肉共收缩是一种维持关节稳定的机制，但也可能增加软骨损伤和KOA发病的风险［47］。肌肉激活与KOA的症状、膝关节结构改变的关系还需进一步研究。

4 骨骼肌在KOA运动治疗中的作用

所有KOA临床指南均推荐运动锻炼为防治KOA的方法之一［49-50］。目前，已从多种运动中观察到运动对KOA的治疗效果［51-52］。研究表明，通过锻炼来增强骨骼肌肌力、柔韧性和有氧运动能力，可能是改善KOA疼痛和关节功能最有效的方法［53］。此外，通过股四头肌强化锻炼，内侧胫股关节KOA合并内翻畸形的患者，其疼痛症状和关节功能也能得到明显改善。肌力训练虽然可改善KOA患者膝关节伸肌肌力，但在减轻疼痛和预防残疾方面与其他疗法相比无明显优势［54］。

针对KOA患者运动强度的研究也越来越受到重视［55］。一项针对KOA患者为期12周的中等强度肌肉力量训练的研究显示，中等强度肌肉训练可增加股四头肌的整体横截面积，而单个肌纤维横截面积并无明显增加，表明中等强度肌肉训练对骨骼肌纤维细胞的改变较小［56］。未来应致力于锻炼对KOA骨骼肌细胞分子水平改变机制的研究，探索理想的锻炼强度以及适合KOA患者的锻炼方式［57］。

运动对KOA患者具有一定疗效，但疗效仍有待提高。运动对KOA患者症状改善的潜在机制仍不甚明了，推测运动锻炼可改善KOA患者的肌力、减轻炎症反应、减少关节软骨的丢失等［58］，其中运动锻炼对骨骼肌的改变可能是改善KOA症状的关键因素。