婴幼儿型血管瘤治疗疗效评价方法的研究进展*

丁辉阳,方 军，邓 青，徐仙赟, 刘 潜

(赣南医学院 1.2016级硕士研究生,江西 赣州 341000)

婴幼儿型血管瘤(Infantile Hemangioma，IH)是婴幼儿最常见的良性肿瘤之一，发病率约4%～10%[1]，该病具有独特的自然病程：通常在出生后的1～2周内或1～2月后开始增生，1年内增长到最大，然后进入缓慢的消退过程[2-4]。IH虽有自限性[5]，但部分可影响患者视力、容貌、心理，严重者可致毁容、呼吸道阻塞、颅内出血，甚至死亡[6]，危及患儿健康，需要积极治疗。目前，IH的治疗方法种类多[7-9]，但疗效评价方法尚未统一，常针对点或面进行，有一定局限性[10]，同时各学者得出的评价结果不一，差异大，因此有必要进行深入探讨，为临床优化其疗效评价提供参考。

1 瘤体外观法

1.1百分位数四分法与可视标注评分法(Visual anolog scale，VAS) 1997年，为评价IH治疗效果，Achauer等[11]提出评价瘤体消退情况(包括体积、颜色、质地)的百分位数四分法，其中Ⅰ级：瘤体消退25%评定为无效；Ⅱ级：瘤体消退26%～50% 评定为一般；Ⅲ级：瘤体消退5l%～75%评定为好；Ⅳ级：瘤体消退76%～99%评定为优；Ⅴ级：瘤体消失评定为痊愈，有效率以Ⅲ级、Ⅳ级和Ⅴ级计。百分位数四分法属于半定量评估，可多方面初步评价疗效。

Zvulnov等[12]提出了可视标注评分法(Visual anolog scale，VAS)，VAS与百分位数四分法类似，但量度划分进一步细化，结果更为精确，其基本内容是使用一条长约10 cm的游动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分端和“10”分端，0分表示无皮肤损伤，10分代表看到外观最差的IH，治疗前后由第三方进行评价。

两者同时存在以下不足：一般适用于可视、浅表的IH，不适用于评价深部与混合型IH。因此使用两种评价方法时，治疗过程中应尽量考虑适用范围。

1.2血管瘤活动度评分法(The Hemangioma Activity Score, HAS)与血管瘤严重程度量表(The Hemangioma Severity Scale, HSS)法瘤体颜色的变化可反映瘤体的增生与消退情况[13-14]，目前颜色的评价主要依据目测观察，未对颜色进行准确和客观的描述[15]。Janmohamed S R等[16]因此提出血管瘤活动度评分(The Hemangioma Activity Score，HAS)。HAS根据颜色，按严重程度，从高到低将其依次分为四个等级：红色，紫色，蓝色，基本褪色/正常皮肤颜色(根据治疗前后颜色变化进行评分)；同时瘤体的溃疡情况也纳入评分(溃疡会使恢复减慢，按溃疡面积评分)；留取患儿照片进行回顾性分析。Janmohamed S R等[16]认为HAS能迅速评价疗效以及监测治疗后瘤体微小的变化，还可利用患者的照片评价疗效，客观评价颜色变化。目前研究[17]显示利用Photoshop RGB(R：红色；G：绿色；B：蓝色)色彩模式，在回顾性研究瘤体相片中，以周围正常皮肤为参照，计算瘤体皮肤与周围正常皮肤的比值，能减少不同光线下所拍摄照片的色彩误差，得出的评估结果更为准确。HAS在客观评价瘤体颜色方面有重要意义，但在运用时应考虑该种方法一般适用于浅表以及混合型浅表部位的IH。

HAS未评估发生潜在并发症的风险及瘤体大小，因此Haggstrom等[18]提出血管瘤严重程度量表(The Hemangioma Severity Scale，HSS)，评价指标有瘤体大小、位置、结构异常的风险程度、并发症、疼痛以及毁容的风险程度，综合评价IH的严重程度，以严重程度下降为好转。HSS纳入评价的指标较多，可较为全面地评估瘤体的增生与消褪情况，但HSS未考虑瘤体颜色变化，同时HSS无法通过照片判断瘤体厚度，因此利用HSS时应考虑加入颜色评估、留取照片时预先测量厚度。治疗IH时应综合评估其严重性与活动度，因此HAS与HSS评分可结合应用。

2 影像学辅助法(超声、CT、MRI)

IH自然病程的实质是血管瘤内皮细胞的大量增殖与逐渐凋亡的过程，增生期出现特征性的高血管密度、累及邻近组织；消退期血管密度下降、瘤体范围减小。B超是判定IH自然病程的理想影像学方法[19]。研究发现[20]在IH的自然病程中，增生期和消退期B超结果存在明显差异：在增生期，IH大部分呈低回声，常局限于皮下软组织；在消退期，体积逐渐缩小，回声增强[21]，Rogers等[22]将其描述为IH的典型表现。彩色多普勒可直观地显示血流的性质和测量血流的速度，因此可用于监测瘤体的血管密度[23]，BinghamMM等[24]认为治疗IH的疗效评价可依据B超结合彩色多普勒检查。Kutz A M等[25]认为治疗前后血管密度差异明显，Lin等[26]的研究则进一步提示通过彩色多普勒可测得瘤体血流动力学指标(血流阻力系数，Resistance Index RI；收缩期最大血流峰值Peak systolic velocity PSV)并利用血管密度的变化评价疗效以指导临床停药。超声可测量IH的深度和宽度，显示与周围组织的关系。此外，超声对血流信号敏感可区分动脉和静脉血流。同时超声有价格低廉、患儿无需镇静等优点，因此是用于评价疗效较为理想的影像学方式(有些浅表的IH效果差)。但是在使用超声评价时应尽量由同一个经验丰富的超声科医生操作[19]。

计算机断层扫描(CT)成像和磁共振成像(MRI)则是诊断和监测IH的金标准。Weber F C等[27]发现，腮腺区IH经治疗后的随访CT显示瘤体具有明显小叶结构，在腮腺内部和周围可观察到瘤体及大血管均匀强化的成像。Kesminiene等[28]则发现IH的MRI成像上显示均匀强化的T2信号值。Dance L R等[29]则证实治疗前后CT成像的T2信号值可准确反映瘤体的消退情况。但CT与MRI存在价格昂贵、检查时患儿大多数需要镇静处理等缺陷[30]，一定程度上限制了其在疗效评价的临床应用，可作为超声检查评价的补充。

3 皮温法

由于组织灌流不同，可使局部皮温改变，Mulliken J B等[31]认为不同时期瘤体皮温可能存在差异。研究发现增生期由于瘤体快速增殖，灌注充足，常常导致皮温升高；而消退期由于细胞凋亡，灌注减少，皮温恢复正常[31-34]。因此Shoná A等[35]利用动态红外热成像(dynamic infrared thermography，IT)监测瘤体的发展变化，发现瘤体在不同时期热活性的差异表现有显着变化：增生期瘤体曲线波形呈上升趋势；消退期波形呈缓慢回复状态。Shoná A等[35]认为皮温的测量结果能够为治疗IH提供客观依据。Strumila A等[36]则以IT为工具，研究瘤体自然病程与温差的关系，证实即使是普通廉价的IT也有可能成为检测瘤体增殖活性的一线方法。IT是一种节省时间和成本的工具，而且易于学习，可用于患者入院时的评估和出院后门诊的跟踪随访。但IT存在一定不足：(1)主要为小样本研究，缺乏大样本数据库的支持；(2)临床所用皮温测量仪器受环境、操作者等因素影响较大，导致精确度低。因此，解决以上问题需要：(1)推广IT在临床上的应用，采用多中心与多学科的数据；(2)利用现有的仪器，制定标准严格的操作规范，尽量减少其它因素影响。

4 精确体积法

IH在增生期与消退期体积不同，但瘤体在出生时不明显，直到体积较大时才发现，而早期准确评估可缩短治疗周期、疗效更佳。因此Tsang等[37]尝试用半球测量法精确计算瘤体早期的体积，经计算后发现：V=(4/3)πr3(V：瘤体体积；π；圆周率；r：覆盖瘤体的半球半径)。精确体积法可用于测量瘤体体积，其假设前提是IH形状规则，但大多IH瘤体形态不规则，部位差异大，体积难以准确测量；该研究未计算瘤体表面与半球法覆盖的不规则区域；只能测量瘤体可视部分，未测量表皮下的瘤体体积[38]。因此，评价要将不同类型、不同部位、不同时期、不同形态等因素纳入评价。未来的3D立体成像技术可精确测量瘤体体积[38]。

5 体液、生化指标测定法

目前，IH增殖与消退的具体机制尚不清楚，研究发现血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基质金属蛋白酶-9(matrix metal-Loproteinase-9，MMP-9)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone，RAS)与IH的发生发展密切相关[39]。VEGF是活性最强最有效的高度特异性细胞因子，IH血管内皮细胞大量增殖分泌VEGF，而MMP-9在病理情况下可促进VEGF的分泌，研究发现两者浓度在治疗后可发生明显变化，或可用于反映疗效[39]。Wang W等[40]发现在外周血中，IH增生期组患者 VEGF 水平明显高于消褪期组、血管畸形组和健康婴幼儿组，但后三组间检测结果无明显差异。而MMP-9在血浆、尿液的相关研究也发现增殖期浓度高于消褪期，提示MMP-9与VEGF在病程中起协同作用，但作为检测对象：(1)血浆中其它细胞也可分泌MMP-9与VEGF，居主导地位的细胞未知；(2)影响尿液成分的因素众多，因此可靠性较差。近年来beta受体阻滞剂治疗IH的研究结果提示与RAS系统相关[40]，beta受体阻滞剂可降低 Ang Ⅱ、Renin水平，临床可通过检查高血压三项反映瘤体增殖活动性，但易受外界因素影响如患儿情绪激动，建议在患儿情绪稳定时进行抽血检测。目前，通过检测血液生化指标评价疗效是医学生物研究领域的趋势，一般需要更合理的检测方式，排除其它因素的影响。

6 结语与展望

由于IH疗效评价方法缺乏规范性，报道有效率从 60%到90%以上不等[41-42]，导致不当治疗、过度治疗现象严重，如致残、毁容等多见报道[43-44]，Oksiuta M等[45]发现治疗高风险IH时，由于临床上认识仍欠统一，疗效评价相对欠规范，延误了患儿进一步的治疗，导致患儿留下巨大瘢痕。

近年的研究发现该病还可对患儿及家属的心理产生不利影响[46-48],如家长和患儿可能产生焦虑自卑等负面情绪[47]。Hornweeg等[49]心理调查问卷表明当IH合并并发症或位于身体的可见部分时，严重影响患儿的情感和认知发育。该研究也强调需要一份特定心理调查量表的必要性。Boccara O等[50]在研究IH是否会给家庭带来负担时，发现在充分了解患者家庭心理后，根据不同的心理状况制定相应的治疗策略，疗效更佳。因此疗效评价有必要考虑心理因素，以科学有效的心理量表为依据，准确评价患者及患者家属的心理状况，针对不同的心理状况，采取相应的干预措施，以改善治疗效果。

目前，缺乏有效的评价标准以及多机构协作的研究，临床上亟待完善这两项工作。近年来多中心、多学科的合作在逐渐加强，建立相应的国内联合学术组织平台的呼声也逐渐增多，未来有望制定准确、客观、全面的疗效评价体系，可为指导临床治疗提供客观依据。