中性粒细胞/淋巴细胞比值与肝脏疾病关系的临床研究进展*

邱康华

(赣南医学院2016级硕士研究生，江西 赣州 341000)

中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)由中性粒细胞计数(Neutrophil count，N)与淋巴细胞计数(Lymphocyte count，L)相比得来，其作为炎症标志物最早在1983年由Bass等[1]首次提出。2001年Zahorec R等[2]研究NLR与重症患者的全身炎症和应激反应中发现，重症监护患者病情严重程度与中性粒细胞、淋巴细胞的差异相关，病情越重，中性粒细胞增多越明显，淋巴细胞减少越显著，并认为这两种细胞计数的比值——NLR可反应疾病的严重程度。研究显示NLR对心血管疾病、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等的病情判断、诊治指导、预后评估中具有价值。近年来有较多NLR与肝脏疾病的研究，本文就NLR与肝脏疾病的关系进行综述。

1 NLR与病毒性肝炎

我国是病毒性肝炎的高发区，部分肝炎患者可演变成慢性，并可发展为肝硬化和原发性肝细胞癌，严重危害人民健康。

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是我国常见的慢性传染病之一。慢性乙型肝炎因肝脏炎症的持续存在，导致肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的肝纤维化。肝脏的纤维化程度主要由病理诊断进行评估，近年有研究发现NLR与肝纤维化程度有一定联系。Yilmaz等[3]探讨NLR与肝纤维化程度之间的关系，纳入78例非活动性乙型肝炎携带者，随访1年并进行肝脏活组织检查，根据Metavir评分系统进行纤维化评分，肝纤维化评分>2组的NLR比肝纤维化评分≤2组明显降低(P= 0.043)，Spearman相关分析显示纤维化评分与NLR呈负相关(r=- 0.279，P=0.013)。最终结论为在非活动性的乙型肝炎携带者中，NLR与炎症程度呈负相关并可以用作肝纤维化的预测因子。Murat等[4]研究发现，晚期纤维化组与无/最低纤维化组相比NLR水平明显降低(P= 0.001)，在具有显著纤维化的慢性乙型肝炎患者中，NLR具有高灵敏度、高特异性和预测价值，NLR可用作慢性乙型肝炎患者肝纤维化的新型非侵入性标志物。

NLR不仅与肝纤维化的程度有联系，也对预测病毒性肝炎的预后有一定价值。Gong等[5]研究NLR与慢性乙型肝炎(CHB)和慢性重型乙型肝炎(Chronic severe hepatitis B,CSHB)患者预后的关系，发现CSHB和CHB患者的NLR值显著高于健康对照组(P<0.001)，CSHB患者的NLR值高于CHB和健康对照组(P<0.001)。在多变量Cox回归模型中，NLR是死亡率的独立预测因子(HR = 3.912,95%CI：1.587～9.640，P= 0.003)。其最终得出NLR与肝病的严重程度及死亡率相关，NLR是HBV感染患者死亡率的独立预测因子。Marallag等[6]研究NLR在核苷类似物治疗慢性乙型肝炎感染患者中的变化，发现已发生肝硬化的慢性乙型肝炎患者经核苷类似物治疗1年后NLR显著降低(P<0.001)，而在没有肝硬化的慢性乙型肝炎患者中，未观察到NLR的显著变化(P= 0.134)，此项研究表明，HBV相关肝硬化患者NLR的变化与肝硬化中其他肝功能指标相似，可以对预后进行预测；但是其敏感性和特异性在没有晚期纤维化的患者中明显降低。所以仍需要进一步的前瞻性研究来评估HBV感染期间NLR的变化趋势及其作为纤维化和预后生物标志物的价值。

2 NLR与肝硬化

肝硬化是由一种或多种原因引起的弥漫性进行性慢性肝损害。在我国，目前引起肝硬化的病因以病毒性肝炎为主，欧美国家则以酒精性为主。有多项研究表明NLR对于肝硬化患者的严重程度、短期及长期预后的判断都有一定预测价值。

Biyik等[7]对145例肝硬化患者进行了回顾性队列研究，肝硬化患者的病因包括病毒性肝炎(73例)，隐源性(50例)，酒精性(12例)和其他(10例)。对所有患者进行随访，平均随访时间为(27.8±6.8)个月，其中死亡40例。存活和死亡患者的平均NLR分别为(2.08±0.99)和(4.39±3.0)(P<0.001)。根据NLR中值2.72，对中值以上及以下的患者进行Kaplan-Meier生存分析，结果发现NLR≥2.72的患者生存率显著降低(P<0.001)。相关性研究发现NLR与CTP(Child-Turcotte-Pugh)评分、MELD(Model for end-stage liver disease)评分呈正相关。而多变量COX回归分析显示，NLR是肝硬化患者死亡率的独立预测因子。最终作者得出NLR是独立于CTP和MELD评分的肝硬化死亡率预测因子，NLR越大，死亡率越高。Zhang等[8]研究NLR在预测乙肝肝硬化失代偿期患者30天死亡率的预测价值，得出NLR升高与肝硬化严重程度和30天死亡率有关，NLR与MELD评分一样，是肝硬化失代偿期患者30天死亡率的独立预测因子(P<0.01)。Zhao等[9]研究NLR与HBV感染患者的关系，HBV相关失代偿期肝硬化患者的平均NLR显著高于其他任何患者(P<0.001)，在区分HBV相关失代偿期肝硬化患者和代偿期肝硬化患者时，NLR截断值为2.94,具有最高的灵敏度和特异性(灵敏度:81.8%；特异性:88.2%)，得出结论为NLR部分反映了CHB患者血清HBV DNA和血清HBeAg水平的变化，可用于HBV相关代偿期肝硬化患者的随访以预测疾病进展。我国学者刘挺挺等[10]研究发现原发性胆汁性肝硬化患者NLR水平与健康对照组相比显著升高，同时NLR与其活动度相关，且在治疗有效后显著下降，提示NLR可作为临床评估疗效的潜在指标。也有研究显示NLR对于终末期肝硬化患者经肝移植术后死亡率的预测也有一定价值，Leithead等[11]对570例终末期肝硬化肝移植术后患者进行回顾性分析，发现NLR随着肝功能衰竭严重程度的增加而增加，是终末期肝硬化患者肝移植术后的预后指标。

3 NLR与原发性肝癌

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，简称肝癌，是临床常见的恶性肿瘤之一，肝癌在我国常见恶性肿瘤中居第4位，致死率在我国恶性肿瘤中居第3位[12-13]。近年有研究显示NLR与肝癌患者的预后及术后复发的预测有关。

Oh等[14]为研究NLR及CRP(C-reactive protein)与肝癌患者的关系，对318例肝癌患者进行回顾性分析，发现高NLR组(NLR>2.3)及高CRP组(CRP>6.3 mg·L-1)明显比低NLR 组及低CRP组平均生存时间短(两者P<0.001)；NLR与CTP评分和UICC(Union for International Cancer Control)分期呈正相关(分别为r=0.306，P<0.001；r=0.358，P<0.001)。其多因素分析表明，NLR及CRP可作为肝癌预后的独立预测因子。Gao等[15]研究发现治疗前NLR是HCC患者有价值的预后生物标志物。NLR≥2.7的预后价值优于MELD评分或CTP评分，且与BCLC(Barcelona-Clinic Liver Cancer)和TNM(Tumor, Node, Metastasis)分期评分相关。

此外还有研究表明NLR对肝癌术后患者的预后及复发也有一定预测价值。Gomez等[16]对96例肝癌根治术后患者进行回顾性分析，发现术前NLR≥5的肝癌根治术后患者中位无病生存期为8个月，而NLR<5的患者为18个月，结论为术前NLR是肝癌根治术后患者无病生存及总生存的独立预测因子，而对于术前NLR高的患者经根治术后仍需考虑增加其他治疗方法。Hung等[17]对672例肝癌根治术后患者进行随访，中位随访76.3个月，其中437例(65.0%)患者有肿瘤复发。NLR≤2.5组的1年、3年和5年无复发生存率分别为77.4%、55.2%和44.8%，而NLR> 2.5组为64.1%，45.2%和35.5%(P= 0.016)。在肿瘤复发的患者中，NLR≤2.5的患者5年复发后生存率最高，如果NLR在切除时≤2.5，而复发时>2.5，生存率则从45.9%降至24.6%(P=0.013)。结果表明高NLR是一种独立的不利预后因素，肝癌根治术后和肝癌复发期间的NLR变化可以预测复发后的存活率。Xiao等[18]研究NLR与肝癌肝移植术后复发的关系，其结果显示NLR<4与NLR≥4患者的总生存期和无病生存期都存在显著差异(两者P<0.001)，通过单变量和多变量分析表明，NLR≥4是肝癌患者肝移植术后肿瘤复发的重要预测因子。Wang等[19]发现术前NLR升高增加了肝癌患者肝移植术后复发的风险，NLR≥3和肿瘤数目>3不是肝移植术的良好适应症，这也说明NLR这一指标对肝移植术患者的挑选具有指导价值，从而达到对稀缺肝源的有效分配。

4 NLR与肝衰竭

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其功能发生严重障碍或失代偿而出现的一组临床症候群。我国肝衰竭的病因主要是乙型肝炎病毒(Hepatitis b virus，HBV)感染，临床表现以慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure，ACLF)为主，其病情严重、并发症多、治疗困难、病死率高。近年有研究发现NLR与肝衰竭的病情判断及预后有关。

Liu等[20]探讨治疗前NLR在乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic hepatitis B liver failure，ACHBLF)患者中的预测价值，其结果显示NLR≤2.36预测死亡率较低(敏感性为91.6%，阴性预测值为86.0%)，NLR>6.12预测死亡率较高(特异性为90.1%，阳性预测值为80.3%)。最后得出结论，治疗前NLR与ACHBLF患者的预后相关，NLR升高预示预后不良，NLR≤2.36和>6.12是预测ACHBLF死亡率的有效标志物。Chen等[21]研究NLR与ACLF患者3个月死亡率的关系，发现ACLF组患者的NLR与CHB组及健康对照组相比明显升高(P=0.001)，NLR升高与肝病严重程度和3个月死亡率相关，多因素分析表明，NLR是ACLF患者3个月死亡率的独立预测因子。我国学者范玥等[22]研究发现健康对照组、慢性乙型肝炎重度组、乙型肝炎肝硬化失代偿期组、ACLF组NLR值分别为2.22、2.54、3.07、3.41，随着病情的加重，NLR值逐渐增加，且ACLF组NLR明显高于慢性乙型肝炎重度组及健康对照组(P<0.05)，通过ROC曲线分析表明，3.94可以作为判断终末期肝病的参考标准，最后作出结论，NLR可以对慢性肝病的严重程度进行判断，也可以反映病情进展情况，并可预测肝衰竭的发生。

人工肝支持治疗(Artificial liver support systems，ALSS)可以改善肝衰竭患者预后，现也有研究表明NLR可以预测ALSS治疗的ACLF患者的预后。Zeng等[23]选取560例乙型肝炎相关性的慢加急性肝衰竭患者，其中338例给以人工肝支持治疗(ALSS)，222例给以标准化治疗(Standard of care，SOC)，所有患者随访30天，结果显示无论在ALSS组还是SOC组，死亡患者NLR高于生存患者(P<0.01)。Kaplan-Meier生存分析表示，NLR增加，30天死亡率也增加。单因素和多因素分析表明，NLR是肝衰竭患者经人工肝治疗后30天死亡率的独立预测因子。

5 展 望

中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)可通过血常规数据计算得来，是一项廉价、方便、可重复性高的炎症标志物。综合以上所述，其与病毒性肝炎、肝硬化、原发性肝癌、肝衰竭等都存在一定联系，对这些疾病的严重程度、预后等都有一定的预测价值。目前对于NLR与其他肝脏疾病关系的相关研究较少，需要我们扩大研究范围以充分认识NLR与肝脏疾病的相关性。尽管NLR与多种疾病严重程度、预后有关，但对其在各种疾病中的最佳截止值存在差异，需大样本、多中心、前瞻性、随机对照研究进一步探讨。随着NLR更广泛深入的研究，NLR的临床价值将会越来越大。