超声心动图评价鼻咽癌患者放化疗后心脏毒性的价值*

李佳宝，游宇光

(赣南医学院 1.2016级硕士研究生； 2.第一附属医院超声诊断科,江西 赣州 341000)

鼻咽癌是发生于鼻咽粘膜上皮的恶性肿瘤,是我国南方常见的恶性肿瘤，对放化疗具有较高的敏感性，目前对鼻咽癌患者多采用同步放化疗进行治疗。随着鼻咽癌患者生存率的提高及生存周期的延长，我们开始重视这类患者的远期生活质量。鼻咽癌的治疗对多种器官系统都会造成影响，特别是心血管系统。放化疗常见的心血管并发症包括左心室功能障碍、冠状动脉痉挛、心绞痛、心肌梗塞、心律失常等[1-4]，对鼻咽癌患者的生活质量造成了严重的影响，更甚者危及鼻咽癌患者的生命。因此早期及时的了解心功能的变化，预测心脏毒性反应，调整患者化疗方案显得尤为重要。超声心动图因其无创、经济、可重复性等优势，在检测鼻咽癌患者放化疗后所造成的心脏毒性方面有着重要的作用，并可以与其他检测方法联合用于随访评估。本文就近年来超声心动图对检测鼻咽癌放化疗后所致心脏毒性的应用和进展进行综述。

1 放、化疗致心脏毒性的临床表现

放疗可以提高鼻咽癌患者的生存率，但具有心脏毒性，对心脏的损伤表现为：加速致冠状动脉粥样硬化，可引起心包疾病、心肌收缩和舒张功能不全以及瓣膜病[5]。尸检显示患者暴露于放疗处纵膈的瓣膜表现为弥漫性或局限性小叶纤维化、增厚且合并钙化，无明确的炎性改变或新生血管[6-7]。有学者认为，虽然靶向性日益提高，且放疗的计量相比以前也有所降低，但患者的放射性心脏损伤风险仍在增加[8]。临床症状出现前有一段很长的潜伏期，可能导致放疗患者预后不良，甚至影响患者的生活质量。

随着鼻咽癌患者生存率的提高，化疗药物引起的心脏毒性也日渐凸显。细胞毒性药物(如蒽环类)及分子靶向药物(如曲妥珠单抗)等都是常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物，化疗药物的联合使用同时也增加了心脏毒性。紫杉醇因其独特的抗癌机制及确切的疗效成为鼻咽癌患者化疗常用的化疗药物，有数据报道[1]紫杉醇具有心脏毒性，可致窦性心动过缓、房室束支传导阻滞、心动过速及血栓形成、偶尔出现心脏局部缺血及心肌梗死等一系列心脏改变，使患者心功能降低，从而影响疗效。此外Chowdhury等[2]发现67%接受顺铂治疗的鼻咽癌患者出现无症状性室上性心动过速或室性心动过速，停药后多可自行缓解。目前，临床上也开始重视因使用顺铂治疗出现显著的QT间期延长而引起的恶性室性心律失常[3]。Langendorff等[4]证实顺铂可导致左室收缩压和收缩最大速率的增加，降低冠脉血流量和心率，引起慢性心脏损害。研究显示化疗药物引起的心脏损害多为慢性损害，大部分患者在化疗开始后的1～1.5年发现[9]。

2 心脏毒性的监测方法

目前常用的无创检查心功能方法包括：核磁共振、超声心动图、放射性核素造影、心电图、24 h动态心电监测、心脏特异性生物标志物(肌钙蛋白、N-末端脑钠肽前体)等[10-13]。心内膜心肌活检是评价心脏毒性的金标准。但因其为有创检查，临床上使用受限。心电图及心脏特异性生物标志物缺乏特异性，心脏核磁共振与放射性核素造影能准确测定左室射血分数，由于检查过程耗时、费用昂贵，核素具有放射性，患者不易接受，因此不宜作为常规随访检查。超声心动图因其无创、经济、可重复性等优势，在检测鼻咽癌患者放化疗后所造成的心脏毒性方面有着重要的作用，并可以与其他检测方法联合用于随访评估。

3 超声心动图对放化疗患者心脏毒性的评价指标

3.1传统超声心动图评估放、化疗所致心脏毒性

3.1.1 M型超声心动图传统M型超声心动图是测量心功能的重要方法，在诊断过程中可通过其测量室壁厚度、室壁运动幅度、左室舒张及收缩末期内径等数据，通过Teichholz公式可得出左心室容积[14]，从而得出左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，可以在一定程度上反映左室收缩功能。有研究认为：伴有心力衰竭的症状或体征，LVEF至少下降5%至55%以下;不伴有心力衰竭的症状或体征, LVEF至少下降10%至55%以下可定义为心功能不全[15]。2014年美国超声协会及欧洲心血管影像学会的专家共识对肿瘤治疗相关心脏功能异常定义为：无论是否伴有临床症状，LVEF较基线下降10%或绝对值<53%，且2～3周后重复检查仍为上述结果。LVEF下降可进一步分为：可逆性、部分可逆、不可逆性及不确定性4种类型。M型超声心动图优点在于空间分辨率高，可分辨心脏各结构节律性运动时的细微差别，但是传统M型超声心动图对于声束角度有较高要求，需要取样线与被测目标室壁心肌内膜保持垂直，否则会出现较大误差，影响检查结果。由于患者的体型、心脏的位置等客观因素，使得这一要求在临床实践中执行困难。传统M型超声心动图对声束以及心室形态几何假设的高度依赖性，使得传统M型超声心动图应用受到限制。解剖M型超声心动图是将原始数据资料储存后进行重建等后处理，是一种回顾性分析方法。其优点在于取样线不受角度控制，可以360°自由旋转，得到全方位的M型曲线，能精确测量各节段室壁运动幅度及收缩期室壁增厚率，取样范围较广，拓宽了常规超声心动图应用范畴，提高检测准确率。但是解剖M型超声心动图图像质量不及常规超声心动图清晰，原因在于解剖M型超声心动图受时间分辨率影响较大[16-17]。

3.1.2二维超声心动图二维超声心动图能清晰、直观、实时显示心脏各结构的形态、空间位置及连续关系等，是基本的检查法。目前临床上常用Simpson's法测量LVEF[18]。二维超声心动图是建立在心室腔几何学假设的基础上，测量准确性受主观因素影响较大，评估心功能会存在较大误差。这种测量方法仅考虑到了左室两个壁(前间隔和下外侧壁)，且在临床上一些化疗药物引起的心脏损害可能是区域性的，此时应该运用测量体积来计算LVEF[19]。有证据表明，LVEF在检测使用蒽环类药物患者心脏左室功能的恢复和衰减作用有限[20]。二维超声心动图测量LVEF的准确性受主观因素影响较大，取决于操作者是否能准确描记心内膜，且不易于检测左室收缩功能的细微改变，在急性心脏损伤期，机体为了维持心输出量进行代偿，LVEF可正常[21]。在心脏损害亚临床期，LVEF亦可维持在正常范围内，二维超声心动图难以提供有价值的信息[22]。LVEF改变多发生于心脏毒性晚期，心脏功能的损伤已难以逆转，此外计算左室射血分数还应与室壁运动评分相结合[23]。有学者对放疗患者进行追踪观察发现在放疗早期出现的心脏损害中心包病变是放疗早期常见的心脏损害，其中以心包积液较为常见[24-25]，而二维超声心动图可以对心包积液进行直观的观察、测量。

3.1.3多普勒超声心动图彩色多普勒超声心动图是一种无创伤性检查心内分流和返流的技术。目前指南推荐以组织多普勒(Tissue Doppler imaging，TDI)来评估左室舒张功能，它采用血流滤波器滤去低幅高频的血流信息而保留高幅低频的组织运动信息，常用来观察心肌组织的运动情况。在心脏毒性检测中，左室舒张功能相关指标的改变早于LVEF。Tassan-Mangina报道化疗后3～5年二尖瓣舒张早期血流速度峰值(E峰)、早期组织多普勒速度(E')及二尖瓣舒张早期血流速度峰值/二尖瓣舒张晚期血流速度峰值(E/A比)显著降低，虽无其他研究支持这一结论。但Ganame等认为在蒽环类药物治疗后数周或数月内，心脏舒张功能参数发生改变且不伴有LVEF改变[26]。李大海等[24]对120例肿瘤放疗患者进行追踪观察，其中34例出现左室舒张功能异常，表现为E峰减低，A峰升高，E/A 比减小等。

3.2超声心动图新技术评估放、化疗所致心脏毒性

3.2.1应变及应变率成像应变和应变率成像可以不受周围节段影响定量评价局部心肌功能，有助于发现隐匿性心肌功能损害从而给临床提供有价值的信息。通过超声心动图心肌应变成像对1 504例癌症化疗患者心脏毒性检测的meta分析，发现在治疗过程中心肌早期收缩期峰值发生变化[27]。在治疗过程中若收缩期峰值减少10%～15%可提示存在心脏毒性[28-29]。但特异性较差，因为癌症晚期患者常发生径向、周向和纵向的异常。且纵向应变成像的作用局限于肥胖患者、瓣膜性心脏病、左室肥厚、冠状动脉疾病和老年患者。因纵向应变可发现早期左室功能不全，所以还需进一步研究。组织多普勒成像中发现小鼠在使用蒽环霉素多柔比星后收缩期峰值内膜速度和应变率减低，提示隐匿性左心室收缩功能障碍。这些改变早于LVEF测值的变化[30]。而刘春丽等[31]的研究中采用超声应变率成像技术检测了食管癌胸部放疗患者照射前后心功能的变化，结果发现放疗后前壁基底段、后壁基底段以及前间隔基底段三个位点的收缩期最大应变率(s)和舒张早期最大应变率(e)值较前均有明显降低(P<0.05)。

3.2.2 Tei指数评估1995年日本作者Tei等提出了一个新指标—心肌做功指数(又称为Tei指数)计算公式为：MPI=(ICT+IRT)/VET，其中，ICT为等容收缩时间，IRT为等容舒张时间，VET为心室射血时间。测量Tei指数的优势在于：不受心室几何形状、前后负荷、心脏瓣膜返流的影响、操作简便，能准确的反映心室收缩和舒张的整体功能，较单独应用LVEF更灵敏、准确[32-33]。

3.2.3斑点追踪超声心动图斑点追踪成像技术通过运算重建心肌组织的实时运动和变形，能定性及定量地显示左室各节段室壁运动速度、应变、应变率以及心脏整体的旋转角度和旋转速度[34]。该技术具有很好的时间和空间分别率，不受角度依赖的限制、不受呼吸等影响。崔洪岩等[35-36]研究得出二维斑点追踪成像技术能较早地判断心肌纵向收缩功能的变化和精确反应表阿霉素对各层心肌的浸润程度。王娜等[37]定量分析接受胸部放疗的恶性肿瘤患者左室短轴收缩功能，发现胸部放疗达到一定时间和剂量时，被照心肌组织的径向应变和圆周应变均比放疗前明显减低。不同于二维斑点追踪成像(Two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)技术受到二维平面的限制，三维斑点追踪成像(Three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI)技术不受角度依赖，能从任意角度追踪回声斑点，准确的对心内膜及心外膜的运动轨迹进行描记[38]，更加准确、全面地反映和评价心脏的整体功能。国内有学者[39-40]应用3D-STI技术评价肿瘤患者化疗后对左室心肌收缩功能的影响，结果得出3D-STI检测左心室整体面积应变敏感性与特异性均较高，与国外学者Mornos 等[41]认为3D-STI能早期预测心脏毒性的观点相符。

3.2.4负荷超声心动图及左心室声学造影技术负荷试验的基本原理是使心肌耗氧量增大到冠状动脉血流储备不足以满足其需要, 诱发心肌缺血, 心肌收缩力出现异常, 此时采用超声心动图即可检出室壁节段性或整体运动异常[42]，负荷超声心动图图像质量不佳时可采用左心室腔造影，通过左心室腔造影可以清晰的显示心内膜边界得到更为准确的左室功能及室壁运动数据资料[43]，并提高与MRI测量LVEF的相关性[44]。

3.2.5实时三维超声心动图实时三维超声心动图(Real-time three-dimensional echocardiography, RT-3DE)是目前超声医学发展的新技术，耗时少、可重复性高，操作简便，成像迅速，实时采集的同时可以同步显示立体图像，迅速获取左心室空间解剖结构，从不同方向、部位的切割和旋转，可以多方位多角度观察左心室内结构、空间结构、毗邻关系及动态活动规律，无需依赖心腔几何形状的假设，因而可以准确测量心脏容积改变[45-47]，孔德红等[48-49]认为RT-3DE在评价心室局部及整体收缩功能方面有着较高准确性。三维超声心动图在三维立体空间层面对心肌进行检测，因其良好的空间分辨率及图像处理能力，可以很大程度减少信息缺失，与正常心脏结构及生理功能吻合度更高。三维超声心动图在检测LVEF方面更为可靠。Sugeng等[50]比较了RT-3DE和心脏磁共振(CMR)来估计射血分数，测得的RT-3DE节段射血分数与CMR相一致，统计偏差为零。这表明使用RT-3DE与CMR测量左室功能具有高度的一致性。国外有学者通过二维超声心动图和三维超声心动图对化疗患者LVEF重复性进行对比，得出三维超声心动图的变异度更小，在识别化疗药物所引起心脏毒性LVEF变化方面更为可靠[51]。Vitarelli等[52]认为导致整体收缩功能减低的一个重要因素是左室心肌收缩不同步。伍婷婷等[53]通过运用RT-3DE研究发现使用化疗药物的乳腺癌患者出现左室部分节段心肌收缩不同步时而左室整体收缩功能尚未出现异常。

4 总结与展望

鼻咽癌的治疗对心血管系统会造成影响，严重影响了鼻咽癌患者的生活质量，甚至危及鼻咽癌患者的生命，因此早期及时的了解心功能的变化，预测心脏毒性反应，调整患者化疗方案显得尤为重要。迄今为止超声对鼻咽癌患者放化疗所致心脏毒性的研究仍是一个崭新的领域，国内对此相关报道较少。如何在早期发现心脏毒性受到越来越广泛的关注，超声心动图因其经济、无创、可重复性高等优势在对心脏毒性的检测中发挥了重要的作用。虽然目前超声对鼻咽癌放化疗患者心脏毒性的检测尚未有统一的标准，但是随着超声新技术的发展，对心脏功能的检测也越来越精准。实时三维超声心动图因其与正常心脏结构及生理功能有着较高的吻合度，能够准确的检测LVEF，有望在未来成为检测心脏毒性的重要方法。而多种超声新技术的联合运用，能为早期诊断心脏毒性提供更多可靠的依据。对此，我们还需进行多中心大样本协作研究，结合其他检测手段使更多的鼻咽癌患者受益。