鼻喷催产素和催产素受体基因变异对静息态功能连接的影响

杨宗赫 汪俊萍*

鼻喷催产素（intranasal OT,IN-OT）能够通过血脑屏障激活脑内的催产素受体 （oxytocin receptor,OXTR），作用于与社会行为密切相关的脑区，从而改善人类社会行为学。静息态功能MRI（resting state fMRI,rs-fMRI） 能够探测大脑固有的自发活动规律、 连接模式以及脑网络拓扑特征， 相比任务态fMRI 的研究，rs-fMRI 具有实验范式简便、易于实施的优点， 非常利于在精神类疾病等被试配合度较低的人群中开展。近年来IN-OT 和OXTR 基因型的静息态功能连接 （resting state functional connectivity,rsFC）的研究逐渐增多，本文针对近年来相关研究进行综述。

1 催产素

催产素（oxytocin,OT）在人类和其他哺乳类动物中的繁殖、依恋及其他社会行为发挥着重要的作用。OT 是由9 个氨基酸组成的九肽，主要由下丘脑的室旁核和视上核的大细胞神经元合成。OT 不仅能以激素的形式在人体外周系统中发挥作用， 还可通过直接突触传递在中枢系统中对杏仁核、 纹状体及中脑腹侧被盖区等这些被下丘脑投射直接支配的区域产生作用。IN-OT 能够透过血脑屏障进入脑内，通过多条通路影响不同的脑区。中央通路有2 条， 分别为通过三叉神经到达脑干以及通过嗅球到达杏仁核和前额叶皮质，均能刺激内源性OT 的释放[1]；周围通路为通过鼻上皮的毛细血管进入体循环； 三叉神经通路可促进IN-OT 对亲近行为的影响；嗅觉通路可促进IN-OT 对处理社会信息能力的影响。

2 OXTR 基因

OT 系统由OT 和OXTR 两个功能单位组成。中枢性OT 释放和OXTR 的表达都受到遗传变异和生理性激素波动水平等诸多因素的影响[2]。OT 必须通过与脑内特异性OXTR 结合发挥生理作用， 因此OXTR 的数量和质量将影响OT 的作用效果。OXTR基因位于人类染色体3p25-3p26.2， 是一种具有高亲和力的G 蛋白偶联受体，含有3 个内含子和4 个外显子，OXTR 基因有几十个单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism,SNP）， 这些SNP 直接影响OXTR 的表达，进而影响OT 的作用效果。大脑的所有区域中，OXTR 的表达在皮质下区如纹状体、脑干和杏仁核中最高，其次是更高级皮质区域，包括前额叶 （prefrontal cortex, PFC）、 前扣带皮质（anterior cingulate cortex,ACC）、初级视觉皮质、躯体感觉皮质、运动皮质和听觉皮质[3]。因此，OXTR 基因是OT 信号传导的重要决定性因素， 是影响IN-OT的人类社会行为学效应个体差异的重要原因[4-6]。

3 IN-OT 对大脑rsFC 的影响

3.1 IN-OT 对杏仁核rsFC 的影响 杏仁核含有高浓度的OXTR，与情绪的控制与调节息息相关，尤其在恐惧情绪的控制中起着极其重要的作用， 且与焦虑症、 孤独症谱系障碍 （autism spectrum disorder,ASD）、创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder,PTSD）、躯体变形障碍（body dysmorphic disorder,BDD）等精神类疾病相关，因此杏仁核常作为rsFC研究的种子点。内侧PFC 和ACC 在情绪反应中发挥着重要作用， 内侧PFC 抑制杏仁核的反应，ACC影响情绪的评估和表达方式[7]，因此这2 个脑区也成为研究热点。2013 年Spripada 等[8]首次发表了关于IN-OT 如何改变内侧PFC-杏仁核rsFC 的研究，发现IN-OT 增强了男性健康受试者双侧杏仁核与喙内侧PFC 的rsFC；随后，Eckstein 等[9]也发现INOT 可增强年轻男性健康受试者杏仁核-背内侧PFC和杏仁核-ACC 的rsFC。但也有研究得到了不同的结果，Fan 等[10]和Riem 等[11]对年轻女性受试者和有幼年期不良经历的年轻男性健康受试者进行研究，均没有发现IN-OT 对杏仁核与大脑其他区域rsFC有影响。还有一些研究发现IN-OT 在精神类疾病病人中通过改变杏仁核与其他脑区的rsFC，从而改善病人的临床症状。Dodhia 等[12]分析广泛性社交焦虑障碍症病人和健康对照者发现，IN-OT 在对照组中降低了杏仁核-喙侧ACC/内侧PFC 的rsFC，而在病人组中增强了两者的rsFC，且rsFC 的增强程度与病人的社交焦虑严重程度呈正相关，提示IN-OT 对社交焦虑严重程度高的病人效应更大。Alaerts 等[13]在男性成年ASD 病人中发现高浓度的内源性OT 水平与低水平的杏仁核与海马rsFC 相关，且IN-OT 能够进一步减低杏仁核与海马rsFC。Grace 等[14]发现相对于正常对照者，BDD 病人在基线水平左侧杏仁核与左侧颞叶、额上回的rsFC 增强，但在接受IN-OT后上述rsFC 减弱； 而正常志愿者在接受IN-OT 后左侧杏仁核和前额叶的rsFC 亦增强，以上提示INOT 能够改变BDD 病人杏仁核与颞叶rsFC 的异常。

3.2 杏仁核分区对IN-OT 效应的影响 IN-OT 对杏仁核rsFC 影响的研究结果不一致，最可能的原因是大多数研究者将杏仁核视为结构和功能上均质的脑区，但实际上杏仁核由中央内侧、基底外侧及浅表亚区组成，每一个亚区与其他脑区的结构连接和功能连接均不同。杏仁核中央内侧亚区可投射纤维至脑干、纹状体和皮质区域[15]，在IN-OT 介导的减轻恐惧和焦虑中起着重要的作用[16]。杏仁核基底外侧亚区通过PFC、海马和其他脑区的传入投射，与恐惧条件反射和其他学习处理有关[15]。Koch 等[17-18]发现女性PTSD 病人与对照组相比，其杏仁核的基底外侧亚区与背侧ACC 的rsFC 增强， 在接受IN-OT 后其rsFC 减低；而男性PTSD 病人与对照组相比，杏仁核的中央内侧亚区与腹内侧PFC 的rsFC 降低， 在接受IN-OT 后其rsFC 增强；这些差异与PTSD 涉及的神经生物学机制不同有关，即在静息状态下，突显网络活动增强（如杏仁核-背侧ACC 的rsFC），而参与情绪反应控制的网络活动减弱 （杏仁核-PFC 的rsFC）。Eckstein 等[9]发现IN-OT 增加具有抑郁特质受试者的杏仁核浅表亚区-内侧PFC 的rsFC，且其增加的程度与亚临床抑郁的水平呈负相关。

3.3 小脑和脑干 小脑在高级情感和认知功能中发挥着作用。多项研究发现IN-OT 对小脑rsFC 有影响。Eckstein 等[9]发现IN-OT 增强了双侧杏仁核（尤其是基底外侧和中央内侧亚区） 与对侧小脑的rsFC。此外， 脑干接受合成OT 的下丘脑的直接投射，且是IN-OT 中央通路的重要脑区，具有减少焦虑和增加亲近行为的效应[1]。目前尚没有关于IN-OT的脑干和杏仁核rsFC 的报道。但任务态fMRI 研究发现，在面对威胁社会性刺激时，IN-OT 降低了脑干和杏仁核的功能连接， 这支持了脑干-边缘系统的功能连接调节恐惧的观点[19-20]。

3.4 默认网络的中心节点（楔前叶和后扣带皮质）在静息状态下，楔前叶和后扣带回（precuneus/posterior cingulate cortex, pC/pCC） 是默 认 网 络（default mode network, DMN）的中心节点，与“自我参考”相关的内在思考过程中维持自我意识密切相关[21]。研究[9,22]表明IN-OT 降低了杏仁核和pC/pCC 的rsFC。Kumar 等[22]采用图论的方法发现IN-OT 降低了pC/pCC 与其他脑区的rsFC。Riem 等[11]发现IN-OT 可以增强PCC 与小脑和脑干的rsFC。

3.5 大尺度网络（非种子相关分析法） 独立成分分析（independent component analysis,ICA）为非种子分析方法，也可用于研究IN-OT 对rsFC 的影响。基于种子点的分析只能提供兴趣区和其他脑区rsFC的信息，而ICA 采用数据驱动的方法能够探索IN-OT对大尺度脑网络内部和彼此之间的rsFC 的影响，有利于了解IN-OT 影响人类行为学的神经机制，特别是在全脑水平，具有重要意义。Brodmann 等[23]对男性受试者采用ICA 方法的研究发现，IN-OT 降低了腹侧注意网络和DMN 之间的rsFC， 但是增强了腹侧注意网络和扣带-岛盖网络之间的rsFC， 他们认为IN-OT 可以增强腹侧注意网络的“断路”功能，增强DMN 与扣带-岛盖网络的交互作用，从而增加受试者面对突显背景刺激的注意力。Bethlehem 等[3]也采用ICA 的方法发现在女性受试者中IN-OT 显著增强2 个独立成分的rsFC，第一个成分为参与动机和奖赏处理的皮质下纹状体区域； 第二个成分与社会认知、运动、疼痛和语言广泛相关的皮质区域，包含腹内侧PFC、后扣带回、杏仁核、初级听觉皮质及岛叶。这些结果与上述基于种子点的结果一致，即IN-OT 可以增强皮质下区域（如杏仁核、小脑和脑干） 与高级皮质区域（如楔前叶、 后扣带回、 喙侧ACC 和内侧PFC）的rsFC。

4 OXTR 基因对大脑rsFC 的影响

关于OXTR 基因对rsFC 影响的研究主要集中在与人类社会行为和精神疾病密切相关的3 个最常见 的SNP （rs2254298、rs2268498 和rs53576）[24]。Wang 等[25]使用双侧pC/pCC 作为种子点，在欧洲健康年轻人中， 对10 个SNP 与DMN 的rsFC 进行相关性分析发现， 与rs2254298 GG 纯合子相比，A 等位基因（AA/AG）携带者双侧pC/pCC 与背侧ACC 及跨越皮质-皮质下区域 （从前岛叶延伸至背侧纹状体）的rsFC 明显降低，且上述效应仅在男性受试者出现。上述大部分脑区为突显网络的重要组成部分，以上提示rs2254298 A 等位基因可能与有DMN和突显网络的rsFC 异常的精神性疾病相关。OXTR基因rs53576 的多态性可影响亲社会行为。Wang等[26-27]分析了大样本的中国汉族年轻人rs53576 基因型对下丘脑和杏仁核rsFC 的影响， 发现与G 等位基因（AG/GG）携带者相比，AA 纯合子受试者下丘脑-背外侧PFC rsFC 减少，与该位点G 等位基因含量具有相关性，即等位基因剂量依赖性（AA

5 年龄、性别及其他个体差异影响IN-OT 的效应

OT 对男性和女性社会行为学有不同的影响[30-31]。OT 和OXTR 表达在不同脑区、不同物种、不同细胞类型及状态均具有性别差异[32]。OT 系统及其相关系统（如精氨酸加压素）的性别差异解释了男性更容易出现ASD 和精神分裂症等疾病[33]。目前大多数人类IN-OT 的研究都是针对年轻男性，因此这些研究结果是否适用于女性或老年男性有待商榷。

除性别外，年龄也是影响IN-OT 效应的重要个体差异因素， 可能的原因是OT 也直接作用于随年龄变化的性腺和其他系统[34]。但目前绝大部分INOT 的研究对象为年轻人或者中年人。为了了解年龄、性别对IN-OT 效应的影响，Ebner 等[35]专门比较了IN-OT 对不同年龄（40 个平均年龄22.7 岁的年轻人和39 个平均年龄72.3 的老年人） 男性和女性rsFC 的影响，结果显示，年龄、性别和治疗（IN-OT与安慰剂）这3 种因素存在交互作用，IN-OT 显著增强了年轻女性杏仁核-mPFC 的rsFC，但对年长女性和年轻男性的rsFC 无影响。在年长女性中，IN-OT组和安慰剂组的rsFC 都呈现低水平， 在年轻男性中，两组都呈现高水平；年龄和性别对IN-OT 效应的影响可能是由于性激素和OT 的相互作用导致的，内源性雌激素的增加（和/或雄激素下降）导致OT 和OXTR 表达上调，导致IN-OT 效应更大。

IN-OT 的效应可能对那些有社会心理缺陷的受试者更为显著。IN-OT 能够增加皮质-纹状体rsFC，且与受试者自述的ASD 特质呈正相关[3]，IN-OT 增加了广泛性焦虑障碍和PTSD 病人中杏仁核-PFC的rsFC，而对照组相应脑区的rsFC 降低（或无影响）[12，18]。另外，特定类型的早期生活压力会影响INOT 的效应。Riem 等[11]发现IN-OT 仅在有“温柔母亲”（以问卷形式评估的母爱中断水平较低者） 的女性受试者中增强PCC-小脑的rsFC。Fan 等[10]发现在早期生活压力得分低的受试者中，其膝部ACC-杏仁核的rsFC 与受试者行心理社会压力任务时前膝部ACC 负激活呈正相关，IN-OT 能够降低这种静息态-任务态之间的交互作用；而早期生活压力得分高的受试者，IN-OT 对此交互作用没有影响；这表明OT系统敏感度下降可能与早期不良生活经历有关[11]。

6 结论

IN-OT 对静息态大脑网络产生广泛的影响，包括DMN 中心节点 （pC/pCC）， 前额叶皮质（ACC、PFC）和皮质下结构（杏仁核、小脑及脑干）。大部分的研究支持IN-OT 能够增强杏仁核与前额叶皮质、pC/pCC、 脑干和小脑的rsFC；IN-OT 通过对脑干的影响促进欲求动机，同时通过杏仁核和PFC 调节社会信息处理过程。由于目前大部分的研究采用种子点分析的方法（受到种子点脑区范围的局限性），且实验设计具有异质性， 因此结论需要更大样本的验证。在未来的研究中，应重点考虑遗传变异、年龄、性别等个体差异与IN-OT 的交互作用以及潜在的早期生活经历、 人格特质对IN-OT 效应的影响。OXTR 基因除了作为IN-OT 效应的个体差异因素之外，还可以作为影响rsFC 的独立因素。但是，单一位点多态性的效应存在局限， 考察多位点的共同作用将成为研究趋势。