肥胖与肝病:肝移植的新时代

沃琪 任咪 张金彦 徐军明

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)根据病情进程可分为单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎、进展期肝纤维化和肝硬化。NAFLD已成为许多发达国家最常见的慢性肝病。美国国家器官获取和移植网络/移植受者科学登记处(OPTN/SRTR)的最新年度报告显示，丙型肝炎病毒(HCV)感染不再是肝移植最常见的指征，取而代之的首要指征是“其他/未知病因”的肝病，最终因为该指征而接受肝移植的人数也最多[1]。而大多数被归类为其他/未知肝病的病例就是NAFLD。标志着肝移植适应证正向以NAFLD为主的非传染性肝脏疾病时代过渡。

肥胖是导致NAFLD的最常见危险因素。NAFLD患者通常表现为代谢综合征，主要有2型糖尿病、血脂异常和高血压。这些患者的死亡原因中心血管并发症居第一位，肝脏病变居第二位[2]。据评估，美国每年用于NAFLD相关疾病的直接医疗费用高达1 030亿美元，患者人群以45～65岁为主[3]。NAFLD作为一种代谢性疾病，并发症多，治疗费用高昂，其应对与控制极具挑战性。

对于需要接受肝移植的肥胖和NAFLD患者，目前尚无标准的术前处理方案。术前减肥方案通常由于肝功能失代偿而受到限制，而且减肥过程中将可能加重这些患者肌肉萎缩、虚弱和营养不良等风险。虽然在肝移植术前、术中及术后进行袖状胃切除减肥手术均有一定成效，但至今因统计样本量太小而无法给出指导性建议。在等待肝移植的成人患者中，术前死亡率NAFLD患者所占比例最高[1]。在围手术期，肥胖患者发生非手术性胆道并发症、伤口感染裂开以及全身感染的机率更高，并且住院时间明显延长。值得注意的是，BMI <40 kg/m2的肥胖患者的生存期和移植物存活率与体型正常者无明显差异。而当BMI> 40 kg/m2时，肥胖患者的5年移植物存活率和生存期明显降低。因此美国肝病研究协会和美国移植学会将BMI> 40 kg/m2列为肝移植的相对禁忌证[4]。

鉴于NAFLD已成为美国肝移植手术的主要指征，以及肥胖对肝移植预后的负面影响，Parikh及其同事评估了当前肥胖和NAFLD在等待肝移植名单中增加的动态变化趋势，并预测NAFLD对未来等待肝移植人数增长所造成的负担[5]。他们采用2000年至2014年的OPTN、UNOS、行为风险因素监测系统(BRFSS)以及1999年至2014年国家健康与营养检查调查(NHANES))等多个数据库中的数据来确定以往历年新增肝移植等待人数和全国范围及各地区肥胖流行情况。结果发现，2000年至2014年期间，美国肥胖人口总体增加44.9%。肝移植等待名单上的NAFLD相关人数也从2000年的391例增加到2014年的1 605例。有趣的是，NAFLD相关的移植等待名单的增加数量，可通过9年前肥胖的患病率进行推算。据此趋势估计，到2025年，美国肥胖成年人口将增加到9 200万以上。2016年至2030年，NAFLD相关等待肝移植人数预计将增加55.4%(1 354人至2 104人)。由此，Parikh得出结论，由于未来10年美国肥胖人群的增加，NAFLD患者对肝移植的需求预计将会显著增多。

虽然以往也有类似结果报道，但Parikh等的报道由于采用数据巨大且完整，无疑更有说服力，他们通过对现有最完整的数据库进行分析，得出肥胖患病率和肝移植等候名单新增人数的关系，并发现肥胖者进展为NAFLD患者大约需要9年。值得注意的是，由于HCV感染导致的肝硬化等并发症显著下降预计要到下一个10年才会出现，因此慢性肝病的负担仍将继续增加。总体而言，这是一项非常有意义的研究，非常客观地展示了未来数年肥胖与NAFLD给医保带来的沉重负担。

肥胖者和NAFLD相关肝移植数量的增加预示着今后肝脏病学的实践方向将发生根本性改变。首先，肝病学家应该象对待肝炎病毒那样，在解决肥胖流行病学方面发挥重要作用，并参与包括儿童患者在内的公共卫生工作，以遏制肥胖发病率不断上升这一现象。其次，由于NAFLD是一种代谢性疾病，伴有诸如糖尿病等其他系统并发症。因此治疗上需要肝病学家、营养师、内分泌学家、心理学家、内镜医师和外科医生等多学科协同合作，共同开展疾病预防和干预治疗。目前大多数医疗中心都已开展多学科治疗模式，其中具有多学科工作经验的肝病学家应在这个治疗团队中发挥主导作用。需要强调的是，肝病学家以及多学科肥胖团队的所有成员均应接受关于健康生活方式指导的专业培训，从而为肥胖患者提供更加专业的健康生活管理建议，这些建议无疑有助于改善患者的长期预后。具备肝硬化等慢性疾病管理经验的团队将能帮助NAFLD患者提高生活质量、控制花费，增加效能和改善预后等。由于医保支付更加强调性价比，因此控制医保的成本变得至关重要，这使得进一步发展针对肥胖和NAFLD的多学科治疗模式迫在眉睫。最后，无论伴或不伴NAFLD，肥胖导致的肝移植等待名单的增加可能给美国的肝脏移植工作带来巨大的财政压力。由于肥胖患者的肝移植手术并发症更为复杂，因此需要不断的技术创新来应对，包括移植等待阶段的治疗(即内镜和/或药物治疗肥胖的方法)、 围手术期护理转移至门诊(包括积极的伤口护理)以及多学科肥胖团队积极参与术后管理等，唯有如此才能在提高疗效的同时控制费用。

当前在我国HBV感染仍是引起肝病的最常见原因，HBV感染导致的肝硬化和肝癌也是国内最常见的肝移植适应证。但随着经济的快速发展及生活水平的显著提高，国内肥胖及NAFLD相关肝病增长速度之快同样令人担忧，因NAFLD而接受肝移植的比率也在不断升高。身处当前非传染性肝病剧增的过渡时期，我们认为肝病学家在调整临床工作方向的同时，其作用不仅仅是对肝病及其并发症进行直接治疗，而且还应在针对肥胖的多学科管理团队中发挥主导作用。