缬沙坦联合还原型谷胱甘肽对酒精性肝硬化代偿期肝功能和肝纤维化指标的影响

贲道宏

酒精性肝硬化患者的肝脏功能逐渐下降，最终导致不可逆的失代偿期，目前临床上尚无特效治疗方法，在严格控制饮酒的前提下，给予保护和改善肝功能治疗，缓解肝纤维化的进展[1]。还原型谷胱甘肽参与机体的有机氧化代谢反应，对酒精等毒性物质导致的肝细胞损害具有保护作用[2]。缬沙坦可选择性阻断AngⅡ与AT1受体结合，在扩张血管降低血压的同时，可有效抑制肝星形细胞(HSC)的活性，阻止肝纤维化的进展[3]。近年来，我们采用缬沙坦联合还原型谷胱甘肽片治疗代偿期酒精性肝硬化，疗效较佳，报告如下。

资料与方法

一、一般资料

选择我院内科2015年1月—2018年6月诊治的酒精性肝硬化患者48例，根据数字表示法和患方对治疗方法的选择，将其分成两组。观察组24例，男性23例，女性1例；年龄42～76岁，平均(61.7±8.3)岁；饮酒史6～32年，平均(15.6±4.7)年；肝硬化史0.5～6年，平均(2.6±1.2)年。对照组24例，男性22例，女性2例；年龄43～75岁，平均(61.5±8.4)岁；饮酒史6～30年，平均(15.5±4.6)年；肝硬化史0.5～5年，平均(2.3±1.2)年。两组的一般资料比较，具可比性(P>0.05)。

二、病例选择

(1)入选标准[4]：长期大量饮酒史、临床表现、实验室、影像学及病理诊断结果，符合2010年版《酒精性肝病诊疗指南》中的诊断标准；征得伦理审核批准。(2)排除标准：各种嗜肝病毒导致的肝炎，中毒性肝损伤，酒精性脂肪性肝病，自身免疫性肝病；肝功能失代偿期，肝病终末期；重要脏器功能衰竭，严重糖尿病和高脂血症等；精神或认知能力异常不能配合研究等。

三、研究方法

(1)一般治疗：对患者进行健康宣教和生活指导，选择科学文明的生活饮食方式；严格杜绝饮食白酒，相对控制饮适量红酒和含酒精的饮料；增加高蛋白、高纤维素类食物，补充维生素B族，维生素A、C和K的食物；适当体育锻炼，保持良好的心态。(2)对照组：采用还原型谷胱甘肽片(生产商：重庆药友制药；商品名：阿拓莫兰；国药准字：H20050667；规格：0.1 g/片, 36片/瓶)治疗。阿拓莫兰口服，4片/次，3次/d；6个月为1个疗程。(3)观察组：加用缬沙坦胶囊(生产商：北京诺华制药；商品名：代文；国药准字：H20040217；规格：80 mg/片, 7片/盒)治疗。代文80 mg口服，1片/d。疗程为6个月。

四、观察指标

治疗期间注意和处理观察药物不良反应。分别于治疗前和治疗6个月时，检测两组的丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)和白蛋白(Alb)等肝功能指标，以及Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)和层黏蛋白(LN)等肝纤维化指标。

五、统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计量和计数资料分别以和(n，%)表示，组间比较采用用t和χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肝功能指标的比较

治疗前，两组的ALT、ALB和TBil等肝功能指标比较，无显著差异(P>0.05)；治疗6个月后，肝功能相关指标较前均有所改善，观察组的改善程度较对照组提高，差异显著(P<0.05)。见表1。

表1 肝功能相关指标的比较

二、肝纤维化指标的比较

治疗前，两组的PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN等肝纤维化指标比较，无显著差异(P>0.05)；治疗6个月后，肝纤维化相关指标较前均有所改善，观察组的改善程度较对照组明显提高，差异显著(P<0.05)。见表2。

三、药物不良反应的比较

两组均出现数例消化道不适和头晕乏力等轻度不良反应，无药物过敏、肝肾功能损害等严重反应。观察组3例(12.5%)，对照组2例(8.33%)；两组的药物不良反应率比较，无显著差异(P>0.05)。

表2 肝纤维化相关指标的比较

讨 论

乙醛导致的肝损害使肝细胞变性、坏死，胞浆中的ALT大量释放入血，血浆ALT水平明显升高；肝功能显著损害后，胆红素代谢发生障碍引起TBil等血清内胆红素水平升高；肝脏合成和代谢蛋白质能力下降，血浆Alb不同程度下降。还原型谷胱甘肽能促进脂肪、糖类和蛋白质的代谢，维持肝细胞的生理功能，促进肝细胞的修复，改善酒精性肝硬化的症状；能激活和保护体内多种酶，与亲电子基和自由基等有害物质结合，具有解毒功能，减轻酒精对机体的毒害，能改善肝功能，降低酶胆等指标异常升高[5]。

研究证实[6]，乙醇及其代谢产物乙醛可持续性刺激并激活HSC，是肝纤维化发生和发展的关键环节。被激活的HSC通过增生和分泌细胞外基质，转化为肌成纤维细胞样细胞(MFC)，参与肝内结构的重建和肝纤维化的形成，并升高肝窦内压，从而引发肝纤维化和门静脉高压症。AngⅡ可促使HSC的激活和提高增生分泌功能，从而刺激细胞因子和化学因子的表达能力，诱发和促进了肝纤维化的发生和发展。缬沙坦能高选择性地阻断AngⅡ与AT1R的结合，完全阻断AngⅡ受体的生理功能，从而显著抑制HSC的活化，减少了MFC的合成；缬沙坦还可以提高肝细胞代谢和清除毒物的能力，增强损伤后自我修复，减少胶原合成，有效抑制肝细胞外基质的沉积[7]。因而通过长期口服缬沙坦，可有效抑制HSC的被激活和活化，发挥抑制肝纤维化的作用。

PC-Ⅲ作为Ⅲ型前胶原的N端肽类物质，其水平的升高可反应肝纤维化的活跃程度。Ⅳ-C正常存在于汇管区的小血管周围和Disse间隙中，当乙醇和乙醛等持续损害肝脏时，HSC被激活分泌Ⅳ-C。LN是基底膜的重要组成部分，大量沉积后可引起肝窦发生毛细血管化，使门脉压力升高和肝纤维化发展[8]。长期服用缬沙坦后可抑制HSC的活化和增生，调节细胞外基质合成和降解的动态平衡。与还原型谷胱甘肽联合使用，能缓解和改善肝纤维化进展，患者肝功能得到一定程度的改善，ALT、Alb和TBil等肝功能指标得到较好的恢复。

综上所述，采用缬沙坦联合还原型谷胱甘肽片治疗代偿期酒精性肝硬化，能显著改善患者的肝功能和肝纤维化指标，从而改善患者的疾病预后，药物不良反应较少，患者的依从性和耐受性较好，用药安全性较高。