非酒精性脂肪性肝病的命名之争

信丰智 范建高

脂肪性肝病的疾病谱包括酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及特殊类型脂肪肝，其中AFLD和NAFLD是当前慢性肝损伤最常见的两大病因[1-3]。主流观点认为AFLD和NAFLD隶属不同的疾病，然而，二者经常合并存在并且享有许多共同的发病机制和遗传易感基因。世界卫生组织2018年全球现况调查报告显示，每年至少有300万人死于饮酒，约占全球死亡人数的5%。另一方面，NAFLD患病率增长迅速，至今已累及1/4左右的成人，更为严峻的是NAFLD兼具肝脏和肝外的不良预后。在英国，肝脏疾病预计会超过缺血性心脏病、肺癌和乳腺癌，成为工作损失的主要原因。

自1980年Ludwig等首次报道NAFLD的严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以来，NAFLD的诊断标准及命名的合理性和准确性一直未被质疑。这已影响到NAFLD自然史、NAFLD的无创诊断以及NAFLD临床试验等研究的深入开展和精准评估。为此，2018年美国“NASH临床试验病例入选标准和结局分析”专题会议建议，NAFLD的诊断需包括脂肪肝的病因、疾病类型(单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎)、炎症活动度及肝纤维化分期[4]。至今NAFLD的定义及其与AFLD的区别主要基于饮酒史，也就是无过量饮酒史的脂肪肝才能诊断NAFLD。当前亟需根据临床研究进展重新评估这种基于饮酒量而没有关注代谢功能障碍的NAFLD定义，从而对NAFLD的内涵和命名达成更加科学的共识。

根据现有NAFLD的定义，假设酒精摄入量应低于对脂肪肝患者临床表型、疾病进展和转归产生显著影响的阈值水平。然而，国际上至今尚未对酒精摄入量的安全阈值达成共识。健康成人安全的饮酒量通常定义为男性每天饮酒量小于30 g(女性为20 g)。临床上，少量(1.0～9.9 g/d)和适量(10.0～29.9 g/d，女性为10.0～19.9 g/d)酒精摄入在NAFLD患者中并不少见。据报道，美国近2/3的NAFLD成人有饮酒史，其中大多数患者每周饮酒量高达56 g。从肝病的角度来看，适量饮酒对NAFLD患者远期预后的影响一直存在争议。有一些研究显示，适量饮酒对于NAFLD具有保护作用，而另一些研究则认为饮酒增加NAFLD的发病风险。最近有明确证据显示，就肝病甚至心血管并发症而言并无安全的饮酒阈值。2018年发布的全球酒精使用负担基于195个国家和地区的疾病、伤害和风险因素的系统分析，共纳入2 800万人，其中64.9万人有随访数据，结果发现普通人群饮用酒精并没有所谓的安全阈值。来自芬兰的一项纳入6 732例基线无肝病的成人平均随访11年的研究发现，即使使用现有过量饮酒的界定标准排除AFLD，酒精摄入仍是导致NAFLD患者肝病进展的重要危险因素。韩国学者对58 927例基线肝纤维化评分(APRI及FIB-4)低的NAFLD患者平均随访4.9年发现，与不饮酒相比，少量和适量饮酒与随访中无创评估的肝纤维化积分增加显著独立相关，适量饮酒对于肝纤维化进展的影响更为显著。来自芬兰的另一项研究也发现，少量和适量饮酒是NAFLD患者随访中无创肝纤维化评分(APRI和FIB-4)增高的重要危险因素。这些研究提示，对于NAFLD患者肝纤维化进展并不存在所谓的安全的饮酒阈值[5]。对美国健康营养调查B超诊断的4 264例脂肪肝患者随访20年发现，过量饮酒(男性>42 g/d,女性为21 g/d)与脂肪肝患者全因死亡率增高呈正相关，合并代谢综合征的患者全因死亡率最高[6]。

饮酒对于NAFLD患者的治疗应答同样具有不良影响。最近一项治疗前后肝组织学变化临床试验发现，少量和适量饮酒者肝脂肪变和炎症损伤的改善程度比滴酒不沾的NAFLD患者差。一项孟德尔随机研究应用酒精摄入相关基因变异代替饮酒量以最大程度减少测量偏移，结果发现少量和适量饮酒相关基因表型与肝脂肪变、小叶内炎症以及NAFLD活动性积分(NAS)高呈正相关。饮酒对肝病的影响似乎存在剂量依赖效应而非简单的J形关系，饮酒量与NAFLD患者肝纤维化进展直接相关。饮酒对患者肝病进展的影响在合并代谢综合征时更加明显。即使在少量和适量饮酒的群体中，饮酒与肝病之间仍存在密切关联，但两者之间并不一定是线性关系。此外，肥胖和代谢综合征也可促进AFLD患者肝纤维化进展，并增加肝细胞癌的发生率及死亡率，提示酒精与代谢紊乱有协同损伤肝脏的作用。这些研究结果提示当前需要重新定义和命名AFLD和NAFLD。

鉴于在普通人群中并无安全的饮酒量，诊断NAFLD需要滴酒不沾或饮酒阈值应接近于0。然而，这种排除“过量饮酒”的定义不可能被临床所接受。主要原因包括：(1)AFLD和NAFLD都是常见病，二者具有许多共同特征，并且对于NAFLD患者酒精摄入的评估方法亦有待完善；(2)现有的研究并未采用饮酒量是否为0或接近为0的调查问卷，而不规律的饮酒导致通过血液指标难以准确判断酒精摄入量；(3)因回忆偏差的存在，问卷调查通常只能反映近期饮酒情况，难以准确判断既往饮酒量及累计酒精摄入量；(4)对于诸如交际性饮酒等饮酒相关术语的界定仍待商榷；(5)医生在临床工作中很难有足够时间对患者饮酒量进行详细的评估。

基于上述诸多因素的考虑，Eslam等认为，脂肪性肝病的临床疾病谱包括确诊的AFLD患者、合并代谢危险因素的AFLD患者、饮酒量为0或接近于0的NAFLD患者(疾病进展完全由代谢障碍导致)、有饮酒(饮酒量<30 g/d)和代谢紊乱的脂肪肝患者[7]。最后一类患者目前归类于NAFLD，但并不能真正去除酒精对肝病发生、发展的影响，诊断NAFLD也不意味患者存在全身性代谢紊乱。另一种可行方案是将NAFLD从现有定义体系中删除，换以更能体现临床表型的术语，当前有必要呼吁相关组织或团体更新脂肪性肝病的分类和NAFLD的命名。鉴于代谢紊乱和饮酒是脂肪性肝病的两大病因，在肝病发生、发展中两者相互作用，由此衍生出脂肪性肝病的不同疾病表型，提示需要更合适的命名及分类系统来反映脂肪性肝病疾病谱中病因的细微差别。新的共识拟建立以代谢障碍为主的脂肪肝/脂肪性肝炎和以酒精滥用为主的脂肪肝/脂肪性肝炎作为脂肪性肝病疾病谱的两个极端的命名体系。

临床上，脂肪性肝病患者通常既有代谢紊乱又有不同程度的酒精滥用，这类患者的肝病进展及预后与单纯的NAFLD、AFLD截然不同。以代谢障碍为主的脂肪性肝病患者可进一步根据饮酒量进行分层，而AFLD患者亦需根据有无代谢紊乱进行分层。更为精准的脂肪性肝病的命名不仅能解决语言学或命名学方面的学术之争，而且有助于脂肪性肝病的基础和临床研究、新药研发以及脂肪性肝病防治的卫生政策的制定。

总之，随着全球脂肪性肝病的流行，当前亟需进一步明确脂肪性肝病的临床特征和疾病亚型，从而为临床试验设计及患者分层管理提供有力的科学依据。当前日益增多的证据表明，无论是普通人群还是脂肪肝患者都没有安全的饮酒阈值，临床上需重视少量和适量饮酒以及饮酒方式对于肝病发生、发展的不良影响。建议临床采用肯定性而不是排他性诊断方法来对脂肪性肝病患者进行个体化的诊断及分型。