钙磷代谢紊乱对慢性肾脏病的影响及作用机制研究进展▲

蒙东梅 黎 伟

(广西医科大学第二附属医院肾内科，南宁市 530007，电子邮箱：1690100181@qq.com)

【提要】 钙磷代谢紊乱是慢性肾脏病常见的并发症之一，是矿物质和骨代谢异常的重要组成部分，可引起继发性甲状旁腺功能亢进、骨代谢紊乱、血管钙化、肾功能恶化等严重后果，与患者全因死亡率及心血管相关死亡率密切相关，增加住院时间及经济负担，影响患者生活质量及预后。本研究就钙磷代谢紊乱对慢性肾脏病的影响及其作用机制的研究进展进行综述。

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是指病史超过3个月、由不同原因引起的肾损伤，伴或不伴有肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降。CKD患病率呈逐年增高趋势，预后差，治疗费用高，已成为全球关注的重要公共卫生问题之一[1]。美国肾脏数据系统2017年年度数据显示美国有14.8%的成年人患CKD[2]；而我国18岁以上人群中CKD的患病率为10.8%[3]。随着CKD病情的进展，可出现电解质紊乱、贫血、高血压、心血管事件等诸多并发症。钙磷代谢紊乱是CKD常见的并发症之一，长期的钙磷代谢紊乱可引起矿物质和骨代谢异常(mineral and bone disorder，MBD)，可继发甲状旁腺功能亢进及血管钙化，甚至出现多器官功能损害，严重影响患者生存质量，增加住院率和死亡风险。钙磷代谢紊乱是CKD-MBD的始动环节及关键部分，但目前CKD-MBD的机制尚未完全明确，本文就钙磷代谢对CKD患者的影响及相关机制的研究进展进行综述，以期为CKD钙磷代谢紊乱的临床诊疗提供参考。

1 血磷代谢对CKD的影响

1.1 CKD中血磷代谢异常的表现及原因 由于正常人的甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、降钙素可抑制肾小管再吸收磷，且两者在肠、骨、肾中对钙磷代谢的调节起拮抗作用，因此正常人的血磷可维持在正常水平而不易上升。成人血清磷正常范围是0.96～1.62 mmol/L，超过1.62 mmol/L即为高磷血症。高磷血症是CKD的常见并发症，在CKD 4～5期患者中常见，尤其是接受维持性透析的患者。由于由胃肠道吸收的磷有90%经肾脏排泄，因此肾功能下降时会出现磷排泄障碍，CKD 3期时即可出现尿磷排泄减少、血磷增高，随着残余肾功能的下降，磷的排泄会进一步减少，当GFR减至30 mL/(min·1.73 m2)以下时，会出现血磷潴留。研究显示[4]，调节磷代谢的激素及因子包括PTH、成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)、Klotho和1,25-二羟基维生素D[1,25-(OH)2D3]，其中FGF23是影响血磷代谢的重要因子。FGF23主要是通过Klotho-FGF23受体复合物发挥作用，一方面FGF23可直接抑制钠磷协同转运蛋白2a、钠磷协同转运蛋白2c的表达，或通过影响PTH的合成和分泌，间接调控钠磷协同转运蛋白活性，导致尿磷重吸收减少，排磷增加；另一方面，FGF23可抑制肠道维生素D依赖型钠磷协同转运蛋白2b的活性，减少1,25-(OH)2D3的合成，从而减少肠道对磷的吸收，降低体内血磷水平[5]。随着CKD的进展，GFR逐渐下降，FGF23、PTH持续升高，Klotho、活性维生素D水平不断下降，上述调节补偿机制出现障碍，血磷潴留，最终出现高磷血症。

1.2 血磷代谢异常对CKD的影响及其机制

1.2.1 高磷血症：高磷血症是CKD患者的常见并发症，且患病率随着肾小球滤过率估测值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降而增加，当eGFR<20 mL/(min·1.73 m2)时，高磷血症患病率可高达40%[6]。高磷血症常伴发继发性甲状旁腺功能亢进，此时骨转换活跃，会释放钙和磷进入血液循环，而血液循环内钙质沉积会引起血管钙化，且磷对血管内皮细胞的损伤作用亦可诱导血管钙化，增加心血管疾病的发生及死亡风险。因此，磷是CKD血管钙化及心血管并发症的关键因素之一[7]。大量研究显示[8-10]，高血清磷酸盐水平与心血管疾病及全因死亡率之间存在强而独立的相关性，甚至在健康人群中，血磷在正常范围中的高水平者发生动脉瓣膜钙化、内膜增厚、心力衰竭、心绞痛、心肌梗死等心血管并发症及死亡的风险也增加，目前其机制尚不清楚。研究显示，血清磷酸盐水平>3.5 mg/dL与非透析CKD患者发生急性心肌梗死及全因死亡率风险独立相关[11]；Adeney等[12]发现CKD中期患者的血磷浓度每增加1 mg/dL，其冠状动脉、降主动脉、主动脉瓣、二尖瓣钙化的发生率分别增加21%、33%、25%和62%；Bellasi等[13]的研究显示，血磷升高预示着肾功能加速恶化，轻-中度CKD患者病情进展或死亡的风险增加；而意大利学者也认为，血磷升高的2～4期CKD更有可能发展为严重的终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)，且预后较差[14]。有研究表明，当出现严重的高磷血症(>5.5 mg/dL)时，血清磷浓度每增加1 mg/dL，尿毒症患者死亡风险可增加18%[15]，其对冠状动脉钙化造成的危险性相当于增加2.5年的透析时间[16]。因此，随着病程进展，进入ESRD特别是透析的患者，如出现严重的高磷血症则预示其临床结局更差。还有学者发现高磷血症可增加肾移植失败的风险，血磷浓度≥3.93 mg/dL者相比于≤2.51 mg/dL者，经调整eGFR、肌酐比值、年龄、性别等因素后肾移植失败风险增加215%[17]。此外，血磷水平可反映肾脏疾病的严重程度，血磷水平升高，可促使肾功能加速恶化，甚至会增加透析前阶段的死亡率[18]，即使在肾功能正常的人群中，血磷水平较高者，其未来发生CKD及进展到ESRD或死亡的风险也增加[19]。

此外，还有研究显示，血磷升高可引起一系列的激素及因子代谢紊乱，还可导致骨形成和骨吸收异常；而骨代谢异常可使骨质形成减少，骨量下降，进而导致骨骼变形、骨痛并增加骨折风险[20]。钙、磷、PTH、维生素D水平异常均与骨折的发生风险密切相关[21]。研究显示，磷酸盐水平与CKD患者骨折风险呈正相关，eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)者的骨折风险比eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)者增加5倍[22]。因此，高磷血症在CKD的发生发展中具有重要作用。

1.2.2 低磷血症：CKD患者中低磷血症的发生率偏低，研究资料较高磷血症缺乏。成人血磷低于0.96 mmol/L可诊断为低磷血症，其主要是由于磷酸盐摄入不足、肠道吸收减少、营养不良、使用诸如磷酸盐结合剂或促红素等药物，以及尿排泄过多或磷从细胞外转移到细胞内所引起。关于低磷血症对CKD患者死亡风险的影响，目前研究的结果尚不统一。有研究表明，透析患者的磷酸盐水平和CKD患者死亡率之间存在U型关系[23]。还有研究显示，低血清磷酸盐与CKD患者死亡率相关，且可能是导致感染相关死亡的一个独立风险因素，尤其是在老年患者中，但其机制尚不明确[24]。低磷血症提示营养不良，其可能增加感染的易感性及相关死亡风险，是不良预后的预测因子[25]。但由于低磷血症往往与低白蛋白、营养不良并存，可能会对研究结果产生混淆。

总之，血磷代谢紊乱是CKD患者常见的并发症。磷既是血管钙化的主要致病因子，也是肾功能下降的危险因素，血磷浓度过高或过低均与不良临床结局有关，影响CKD患者预后。尤其是高血磷，是引起继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷沉积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病的重要因素，与严重心血管并发症密切相关，也是CKD发生发展的独立危险因素及CKD-MBD发生的始动环节，且其影响并不局限于CKD的晚期阶段。2017年新版的改善全球肾脏病预后组织CKD-MBD指南把钙、磷、PTH水平的控制放在了同等重要的地位，评估CKD-MBD患者的死亡风险需要综合考虑钙、磷、PTH，但也认为磷对死亡风险的作用最大，故对磷酸盐的控制应优先于钙、PTH[26]。但关于控制磷酸盐是否能改善临床结果，目前还没有明确的证据证实。

2 血钙代谢对CKD的影响及其机制

2.1 CKD中血钙代谢异常的表现及原因 血钙主要指血浆游离钙，正常成人体内约99%的钙以复合物的形式储存在骨骼和牙齿中，人体主要通过肠道吸收、肾脏重吸收和骨代谢以及PTH、1,25-(OH)2D3的相互作用来调节血钙的新陈代谢，使血钙维持在正常范围内。肠道对钙的吸收取决于肠上皮细胞上的维生素D受体的表达水平及分布情况，摄入后的钙被运输到血液、软组织和骨骼中，而在骨化三醇的作用下，大部分钙在肾脏近端小管、少部分在远曲小管中被重吸收。当血钙下降时，钙敏感受体活性下降，甲状旁腺合成和分泌PTH。PTH作为体内钙代谢的核心，一方面作用于肾脏以促使钙重吸收，另一方面可刺激肾脏分泌合成1,25-(OH)2D3，从而增加肠道对钙的吸收。此外，PTH还通过刺激破骨细胞增殖，增加骨的吸收和钙的释放，使血钙水平恢复正常；而当血钙升高时，上述机制受抑制，钙的吸收减少，从而维持钙的平衡。在CKD患者中，当肾功能受损加重时，血钙水平可出现异常。一方面由于残余肾功能下降，使活性维生素D合成减少；另一方面，逐渐升高的FGF23产生负性调节，抑制1α-羟化酶活性，降低维生素D的转化率，同时增加24-羟化酶活性，促进活性维生素D的降解，进一步降低血清活性维生素D的水平，导致钙的吸收减少，使CKD患者出现低钙血症。既往研究发现，钙的吸收速率与肾脏功能呈正相关，在CKD的早期阶段，钙吸收率是正常的，但随着病程进入CKD后期阶段，钙的吸收则出现异常[27]。因此，在CKD的早-中期，钙的饮食摄入量增加，以及不恰当使用含钙的药物或合并无动力性骨病、使用高浓度含钙透析液等，均可导致钙的负荷过载，出现高钙血症，而随着肾功能逐渐下降，尿量进一步减少，肾排泄钙的能力降低，可出现高钙血症。

2.2 血钙代谢异常对CKD的影响及其机制

2.2.1 高钙血症：约15%～41%的透析患者可罹患高钙血症，而非透析的CKD患者高钙血症发生率相对较低[28]。出现高钙血症时，过多的钙沉积在骨骼和心脏动脉中，可增加心脏后负荷，诱导心肌肥大，导致心脏结构和功能改变；沉积在骨骼和心脏动脉中的钙还可通过钙依赖的心脏离子通道重构，影响心肌细胞内信号传导，增加心律失常和猝死的发生风险[29]。此外，高血钙对血管平滑肌细胞的损害会改变平滑肌张力，使血压升高，进而诱导动脉硬化和血管钙化，导致血管重塑，增加心血管负担[30]。心血管疾病是ESRD患者的主要死因，而高钙血症引起的心室肥厚和动脉钙化、硬化是心血管疾病的主要危险因素[31]。临床研究表明高钙血症可增加CKD透析及非透析患者的死亡风险，高血钙与心血管钙化进程及CKD患者死亡率增加相关[32-33]。高血钙还可以抑制PTH的分泌，而高水平的PTH是维持CKD正常骨代谢的必要条件，低PTH水平与低转运型肾性骨病密切相关，低PTH水平者会出现骨痛、骨折、骨折后迁延不愈[34]；较低的骨转换还可引起心血管钙化和心血管不良事件发生，并增加死亡风险，预后较差[35]。此外，当高磷血症患者使用含钙的磷结合剂而出现高钙血症时，钙和磷的副作用可加速冠状动脉硬化和主动脉钙化进程[36]。

2.2.2 低钙血症：钙在心脏电生理及收缩舒张运动中起重要作用。日本福岛学者的一项研究显示，低血钙可能会降低心脏的泵血功能，从而增加心衰死亡率，但低钙组和正常-高钙组的心脏收缩功能却无明显差别[37]。Gromadziński等[38]发现低钙血症是CKD患者左心室舒张功能不全的重要影响因子。Chen等[39]的研究显示低钙血症可引起左心收缩功能障碍，进而导致严重充血性心力衰竭。Kazmi等[40]认为，血钙下降引起细胞内钙超载，从而介导更多血管内斑块的形成，进而加速心血管疾病恶化，可能是较低血钙水平与全因和心血管死亡风险增加的原因。因此，血钙下降可能影响心脏收缩及舒张功能，诱导左心室肥大，延长QT间期，增加CKD患者心力衰竭发生及死亡风险。而另一方面，低血钙、活性维生素D缺乏均可刺激PTH、FGF23水平升高，导致继发性甲状旁腺功能亢进症[41]。继发性甲状旁腺功能亢进症是CKD患者发生肾病骨病的病因之一，高骨转换使骨吸收逐渐增加，形成骨损伤，导致骨质流失、骨质疏松、骨痛、骨折、骨畸形[42]；且升高的PTH与CKD患者高血压、瓣膜钙化、心肌病、左心肥厚、心律失常的发生密切相关，被认为是透析患者心力衰竭及心肌梗死的主要危险因素，增加了ESRD患者住院率及心血管相关死亡率[43-44]。还有学者发现维生素D可负性调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统，上调内皮素表达水平，进而导致高血压、水钠潴留[45]，而过去认为尿毒症心肌肥厚是长期高血压、高血容量作用的结果[46]。维生素D缺乏可能是降低心衰患者生存率的重要预测因子[44，47]。再者，升高的FGF23也与CKD血管钙化、心室肥厚密切相关[5]；且低钙血症、维生素D缺乏、PTH升高均与肾功能恶化有关[48]。低钙血症患者预后不良，可能是钙、维生素D、PTH、FGF23代谢异常共同作用的结果。

可见，血钙代谢紊乱在CKD患者中普遍存在，钙平衡对CKD患者具有重要意义。血钙升高意味着钙过载，可引起骨骼和软组织钙化，增加血管钙化和心血管事件的发生风险；而血钙下降也可能增加心衰发生及死亡风险；钙代谢紊乱引发的CKD-MBD还可造成骨代谢异常，增加骨质疏松和骨折的风险。钙代谢紊乱往往合并磷、PTH、活性维生素D异常，增加了对CKD患者预后的影响。

综上所述，钙磷代谢紊乱与CKD的相关骨病及心血管疾病的发生密切相关，并影响CKD预后和生存质量，是CKD死亡的独立危险因素。鉴于钙磷代谢紊乱对CKD造成的重要影响，临床上应该加强对钙磷代谢紊乱的控制，以改善患者预后。