子宫血管周上皮样细胞肿瘤研究进展

王敏，马帅，杨淑莉

血管周上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid celltumor，PEComa）又称肌黑色素肿瘤（myolomelanocytic tumor），是一种临床少见的间叶性肿瘤[1]，由血管周上皮样细胞（PEC）组成并表达其免疫表型。早在1992年Bonetti等[2]就首次提出了PEC的概念，1996年Zamboni等[3]命名了这类肿瘤。随着临床资料的不断积累，人们对于PEComa的研究不断深入，临床医生对PEComa有了更新的认识。本文旨在对PEComa的最新研究进展进行综述，对其定义、免疫表型、临床与病理特点、诊断与鉴别诊断以及治疗与预后进行系统总结。

1 PEComa的定义

目前PEComa的病因尚不完全明确，最新研究认为部分PEComa与结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）基因突变有关[4]，临床上与 TSC 相关的PEComas患者非常少见[5]。Choi等[6]报道了1例恶性上皮性女性生殖道肿瘤合并子宫PEComa的患者，目前两者间的关联性有待进一步研究。2013年世界卫生组织（WHO）将PEComa定义为免疫表型和病理组织学上以PEC为特征的间叶性肿瘤，包括淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）、肺的透明细胞“糖”瘤（clear cell"sugar"tumor of the lung，CCTL）、网韧带或镰状韧带的透明细胞肌黑色素细胞肿瘤、肝和肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）及非特异性 PEComa（PEComas-not otherwise specified，PEComa-NOS）[7]，如累及子宫、外阴、直肠、大腿、胰腺、腹壁浆膜和心脏等特殊部位的肿瘤，子宫是PEComa-NOS的好发部位。

2 子宫PEComa的临床与病理特点

2.1 临床特点 PEComa-NOS临床少见，子宫是最常发生部位，多见于宫体，少数报道发生在宫颈，恶性者相对罕见[8]。子宫PEComa发病年龄跨度大，19～75岁均可发生，多见于中年女性，中位年龄为49岁[9]，最年轻的子宫PEComa患者仅有9岁。临床症状可表现为下腹包块、腹痛和不规则阴道出血，有些患者无任何症状，临床极易误诊为其他子宫肿瘤[10]。有些患者肿块破裂出血，可引起腹腔积血。肿瘤可发生于浆膜下、肌壁间及黏膜下，以肌壁间多见，黏膜下少见[11]。多为孤立结节，大小约5～8 cm，少数可为多发结节，最大者直径可达30 cm[9]。

2.2 病理特点 肉眼观肿瘤表面呈灰白、灰黄、棕褐色，可伴坏死、出血、囊性变；边界清晰，无包膜，质软。显微镜下可见血管丰富，管壁薄，肿瘤细胞围绕血管周围，呈片状、巢状分布。肿瘤细胞表现出多形性，如多边形、卵圆形、圆形及梭形，细胞边界清楚，细胞质丰富、细腻，颗粒状，呈嗜酸性，胞核卵圆形或圆形，核仁可见，核分裂象不一，4～5个/50个高倍视野（HPF）[12]。少数肿瘤细胞表现出侵袭性生长，类似于子宫内膜间质肉瘤，但同时也存在个别合并子宫内膜间质肉瘤的情况，王玥元等[13]曾报道1例子宫PEComa合并低级别子宫内膜间质肉瘤。个别肿瘤较大者可发生囊性变及坏死，武力等[14]曾对1例肌壁间子宫PEComa伴发囊性变的病例进行报道。肿瘤间质及血管壁可发生玻璃样变性。

3 子宫PEComa的免疫表型

子宫PEComa的免疫表型通常表达黑色素瘤特异性抗体45（HMB45）、黑色素细胞分化标志物A（MelanA）和小眼症转录因子（MiTF），其中 HMB45最敏感。Acosta等[15]指出HMB45对诊断PEComa具有重要意义；子宫PEComa也同时表达肌源性标志物如肌动蛋白（actin）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、肌间线蛋白（Desmin）和调宁蛋白（calponin），约80%的病例可出现双重表达[16]。其他免疫标记物还包括：神经组织标志（S-100）、内皮细胞标记（CD100）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）等。近年有研究发现PEComa与转录因子 E3（translocation facor E3，TFE3）基因间有一定关系。Agaram等[17]研究发现9例PEComa患者伴有TFE3基因易位融合。已有报道称PEComa大部分细胞的TEF3阳性表达率高于HMB及SMA，且伴有TFE3扩增的子宫PEComa侵袭性强，预后差[18]。目前还需从临床与病理表现、免疫组织化学与分子特征等多方面探讨PEComa与TFE3基因间的关系[19]。激素在PEComa的发病机制方面可能有一定作用。罗家寿等[20]报道2例子宫PEComa病例表达ER、PR，且PEComa-NOS几乎均为女性患者。增殖指数Ki-67对良、恶性子宫PEComa的诊断及转移有一定价值。Zhang等[21]提出当Ki-67＞5%时，肿瘤可能出现转移。有研究发现一些肿瘤细胞伴有朗格汉斯细胞标记物CD1a阳性表达，但是否具有特异性还有待进一步的研究。

4 子宫PEComa的诊断与鉴别诊断

4.1 诊断 PEComa组织病理学亚型多样，且临床和病理科医生对子宫PEComa缺乏认识，给病理诊断和鉴别诊断带来很大困难，影像学和临床术前几乎均误诊为其他子宫肿瘤，如子宫平滑肌瘤。Folpe等[22]按照危险程度将其分为：①良性，肿瘤直径多＜5 cm，无组织学异常表现；②恶性潜能未定型，仅有肿瘤直径＞5 cm，或仅有核异型性或多核瘤巨细胞；③恶性，符合下述标准中的2条及以上：肿瘤侵袭性生长、直径＞5 cm、富含细胞和高度核发育异常、核分裂象（＞1个/50 HPF）、伴有血管侵犯和坏死。Folpe标准获得了大多数学者的认可，但临床还需要进一步验证。2014年Schoolmeester等[23]提出子宫PEComa新的诊断标准，恶性PEComa应具备以下4个或4个以上特征：肿瘤直径≥5 cm、核分裂象≥1个/50 HPF、坏死、血管侵犯、高级别细胞核。凝固性坏死是恶性子宫PEComa的诊断指标。细胞学水平确诊PEComa非常困难，2013年Stone等[24]最先报道1例通过宫颈细胞学检查发现宫颈PEComa的病例。2015年Tajima等[25]报道了第2例宫颈涂片法诊断宫颈PEComa的病例。

4.2 鉴别诊断 子宫PEComa与子宫上皮样平滑肌瘤（ESM）、恶性黑色素瘤（MM）、低级别子宫内膜间质肉瘤（LESS）及透明细胞肉瘤鉴别如下：①ESM为一种特殊类型的平滑肌瘤，以上皮样细胞为主，可见典型的平滑肌过度现象，组织学上与PEComa相似，但无特征性的PEComa肿瘤细胞围绕血管放射状分布，SMA表达为100%阳性，通常HMB45表达为阴性。两者主要从组织形态学鉴别；②MM。子宫体MM罕见，切面呈黑色，细胞形态多样，直径大，核仁内可见色素颗粒。MM免疫表型上SMA、Desmin表达阴性，S-100表达阳性，而PEComa的SMA一般均为阳性表达，S-100表达为阴性；③LESS。肉眼观两者鉴别困难，均有舌状浸润生长，LESS细胞类似子宫内膜的间质细胞，呈短梭样，胞浆少，核深染，弥漫性分布，血管为螺旋动脉样小血管。而子宫PEComa细胞体积大，多为圆形、多角形、梭形，胞浆丰富，血管呈放射状排列。LESS表达CD10强阳性，HMB45阴性，而PEComa的CD10表达为阴性；④透明细胞肉瘤。S-100、HMB45阳性表达，SMA表达为阴性；而PEComa的SMA阳性表达，S-100表达为阴性。

5 子宫PEComa的治疗与预后

5.1 治疗 子宫PEComa是一种恶性潜能未确定的肿瘤，临床发病率低，缺乏疗效确切的治疗指南[26]，治疗方案应根据多种因素综合决定，如病理表现、患者年龄及有无生育要求。目前通过手术将肿瘤完整切除是唯一有效的治疗方法。对于有生育要求的年轻女性，若瘤体小，且为良性表现，可行单纯肿瘤切除术。Yamamoto等[27]在2010年报道1例未婚女性因子宫PEComa行肿瘤剥除术予以保留子宫，随访至今未见复发。常规放化疗效果不确定，因其为间叶组织来源的软组织肿瘤，化疗药物可选择多柔比星、长春新碱及异环磷酰胺。Jeon等[28]认为若术中怀疑肿瘤为恶性可能，可进一步清扫淋巴结，切除大网膜、阑尾，术后辅助放化疗，有转移、残留病灶的PEComa患者更适合化疗。因临床病例少，无长期随访结果，目前各种化疗方案远期疗效尚不清楚。靶向治疗是当前研究热点，Wagner等[29]采用哺乳动物雷帕霉索靶蛋白（mTOR）抑制剂治疗3例恶性PEComa患者，效果显著，开辟了靶向药物治疗的研究方向。随后，Italiano等[30]也发现mTOR抑制剂对于PEComa的治疗是有效的。Starbuck等[31]报道了3例恶性子宫PEComa，2例术后应用吉西他滨+多西他赛化疗方案，1例采用卡铂+紫杉醇化疗方案，3例均出现疾病进展，更改为mTOR抑制剂后2例治疗效果良好，1例药物反应较差。因PEComa肿瘤恶性潜能未定，故其治疗一直存在争议，有待进一步研究以制定规范有效的治疗方案。

5.2 预后 Bleeker等[32]提出子宫PEComa患者术后复发相关因素包括：瘤体直径≥5 cm，核分裂象＞1个/50 HPF。有报道称恶性子宫PEComa易侵犯卵巢、阴道和肠管等盆腔脏器，或转移至肺部，复发和转移多见于术后3年内。Rakheja等[33]报道正电子发射计算机断层显像（PET-CT）在监测恶性PEComa的骨转移方面有很强的敏感性，故PET-CT对PEComa患者的后期随访有一定价值。因此子宫PEComa无论采取哪种治疗方案，都应术后坚持长期随访[34]。

6 结语

虽然子宫PEComa具有PEC独特的组织学形态、HMB45及SMA阳性的免疫组织化学表型，但由于其临床表现及影像学表现缺乏特异性加之临床病例不多,没有一种抗体百分之百表达，术前极易误诊为其他子宫肿瘤，明确诊断主要依靠术后病理学结果。因此临床需进一步搜集患者病例，丰富临床资料，相关分子生物学研究需不断深入，深入研究其组织起源，早日判定该肿瘤的良恶性，争取早发现、早诊断、早治疗，并制定明确有效的长期随访方案[35]。