糖化血红蛋白检测在妊娠合并糖尿病诊疗中的价值

2019-03-18程兰祖木热提阿布都散力木王笑陈叙

国际妇产科学杂志 2019年4期

程兰，祖木热提·阿布都散力木，王笑，陈叙

妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）[1]，与围生儿患病率和死亡率及远期母亲2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）发病风险增高有关[2]，GDM孕妇产后T2DM的发病风险较普通人群高7倍以上[3]。对妊娠合并糖尿病早期筛查、诊断并给予积极治疗可以降低严重的围生期并发症，改善母儿结局[4-5]。目前，国内外普遍推荐于孕24～28周行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）筛查妊娠合并糖尿病。但OGTT耗时长，多次取血，患者依从性不佳，且空腹状态和（或）药物可影响检测结果，重复性差，增加检验工作量，同时尚无足够的证据证实孕24周前行OGTT的益处，在资源匮乏或交通不便地区检测率并不高。因此，Ryu等[6]提出选择只需一次采血的筛查诊断方法提高检测率。

糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）是血红蛋白中氨基（N）末端与己糖发生反应而形成的物质[7]，较稳定，可反映近2～3个月血糖水平。近年来，HbA1c在糖尿病诊疗中的作用得到重新认识，被作为诊断标准之一[8-9]和非妊娠状态下糖尿病相关并发症的最佳预测因子[10]。但在妊娠合并糖尿病中价值的研究仍不足，有学者提出评估妊娠期HbA1c水平的临床研究是“迫切需要的”[11]。本文对HbA1c检测在妊娠合并糖尿病诊疗中价值的研究进展进行综述。

1 HbA1c在产前的价值

1.1 HbA1c对GDM的预测价值 Osmundson等[12]收集2 812例单胎妊娠孕妇，探究早孕期HbA1c对GDM的预测价值。研究对象于孕13+6周前行HbA1c检测，HbA1c＜5.7%者2 623例，24例因有GDM高危因素（年龄＞40岁、T2DM家族史、巨大儿分娩史、GDM史等）行妊娠早期OGTT，OGTT结果为阴性者及无高危因素者于孕 24～28周行 OGTT；189例HbA1c在5.7%～6.4%的孕妇行妊娠早期OGTT，如果异常，给予GDM治疗并不再行妊娠中期OGTT，正常者妊娠中期重复OGTT。结果显示妊娠早期HbA1c对GDM的预测价值不高，虽然HbA1c在5.7%～6.4%的孕妇似乎更易进展为GDM，但HbA1c预测的敏感度仅为13%，特异度为94%。Hanna等[13]提出HbA1c单一指标用于GDM筛查虽然可以减少OGTT的检测，但会明显增加GDM的漏诊率。Kumru等[14]研究检测了38例GDM和295例低危非GDM孕妇妊娠早期的性激素结合蛋白（sex hormonebinding globulin，SHBG）、HbA1c、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、胰岛素、总胆固醇、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等指标，发现妊娠早期HOMA指数（HOMA-IR）、SHBG、TG和LDL-C水平升高是低危人群进展为GDM的独立危险因素，特异度高但敏感度低，HbA1c、体质量指数（body mass index，BMI）、平均动脉压均不能独立预测GDM。Berggren等[15]也有类似观点。

Odsæter等[16]研究发现孕 18～22 周 HbA1c≤4.8%或孕32～36周HbA1c≤5.0%时，依据国际妊娠合并糖尿病研究组织（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）诊断标准，大约30%的妊娠妇女可以除外GDM，敏感度分别为88%和97%。Benaiges等[17]提出妊娠早期HbA1c＜4.8%时即可除外GDM，阴性预测值为97%，仅HbA1c≥4.8%的孕妇需要行OGTT检测。Khalafallah等[18]将孕24～28周HbA1c≥5.4%作为截断值，特异度为95%，阴性预测值为91%。Mousavi等[19]界定孕24～28周HbA1c≥5.05%作为截断值，敏感度为80%，特异度为76%。因此上述研究者认为，HbA1c虽不适于作为GDM的诊断标准，但可以减少行OGTT的次数，简化GDM的诊断过程，减少患者的花费和不便。

White等[20]对英国2009—2014年1303例年龄＞16岁且BMI≥30 kg/m2的单胎妊娠孕妇进行研究，检测了21个生物学指标和磁共振成像，用孕妇年龄、收缩压、上臂中部周径、HbA1c、脂联素等建立GDM预测模型，可在孕15～18+6周有效识别可能进展为GDM的肥胖孕妇，阳性预测值为50%，阴性预测值为80%，有利于对该类人群进行针对性干预，使其从中获益。

Pastakia等[21]对撒哈拉以南非洲的616例孕24～32周单胎妊娠妇女进行前瞻性研究，第1天行床旁50 g葡萄糖负荷试验和HbA1c检测，第2天同时行OGTT的静脉血和床旁检测（血糖仪检测末梢血糖），并再测静脉血HbA1c水平，比较不同筛查策略在GDM预测上的价值。结果表明床旁筛查方法虽然简单易行，但在资源匮乏、GDM发病率低的人群中识别的敏感度很低。

Adam 等[22]将随机血糖（random blood glucose，RBG）、HbA1c和BMI、既往胎儿出生体质量≥4 000 g等高危因素形成评估量表，用多变量回归分析得出分数以预测GDM，结果显示RBG、BMI和既往巨大儿分娩史是GDM的危险因素，用于建立量表，而HbA1c水平对量表的价值没有影响。

有文献报道非孕期高水平红细胞压积（hematocrit，HCT）与胰岛素抵抗有关[23]。Wu 等[24]对690例20～35岁妊娠妇女进行前瞻性研究，孕12～16周检测HbA1c和HCT水平，孕24～28周行75 g OGTT，用受试者工作特征（ROC）曲线评估HbA1c单指标与HbA1c联合HCT对GDM的诊断效能，发现用HbA1c单指标时，孕12～16周HbA1c＜4.55%可除外GDM，敏感度为85.0%，但特异度仅为17.3%；以HbA1c≥5.25%为GDM诊断截断值时，特异度为96.6%，而敏感度仅为13.3%，HbA1c单指标识别GDM的 ROC 曲线下面积（AUC）为 0.563（95%CI：0.500～0.625）；当 HbA1c联合 HCT（＞38.8%）时，识别GDM的 AUC 为 0.604（95%CI：0.509～0.701）。因此提出HbA1c联合HCT可能成为筛查GDM的新方法。李雪姣等[25]用孕 24～28周 HbA1c≥5.35%联合FBG≥5.1 mmol/L诊断 GDM 的 AUC为 0.933（95%CI：0.909～0.957），认为HbAlc联合FBG检测简单易行，有望成为GDM诊断的有力补充。

1.2 HbA1c对不良妊娠结局的预测价值许多研究对不同时点HbA1c水平与不良妊娠结局的相关性进行了探讨。Hughes等[26]报道孕47 d左右HbA1c≥5.9%是识别妊娠合并糖尿病和预测不良妊娠结局（如出生缺陷、子痫前期、肩难产和围生期死亡）的简单方法。澳大利亚Sweeting等[27]收集1991—2011年3 098例GDM病例，按照GDM的确诊时间分为早发组（＜24孕周）和标准组（≥24孕周），探讨其确诊时HbA1c水平与不良妊娠结局的相关性。结果表明HbA1c＞5.9%与标准组大于胎龄儿（large for gestational age，LGA）、巨大儿、剖宫产和妊娠期高血压疾病发生率增高等不良结局相关，因此可以用来判别GDM高风险和低风险并施以不同的管理模式，在管理资源有限时，对高危人群优先处置；而在早发组HbA1c并不适于作为风险因素分级的工具。Wong等[28]认为，无论是妊娠中期还是妊娠晚期的HbA1c水平均与不良妊娠结局相关。当妊娠中期HbA1c＞5.4%时，需在其后密切监测母婴状态，但妊娠晚期重复HbA1c检测能否提供更大预测价值尚不确定。Ye等[29]提出即使孕妇OGTT正常，孕24～28周HbA1c≥5.5%者不良妊娠结局风险也会增加。Bhavadharini等[30]的研究结果显示妊娠中期HbA1c≥5.0%即与分娩巨大儿相关。张淳义等[31]建议将妊娠晚期HbA1c≥5.25%作为最佳预测临界值，敏感度为76.0%，特异度为47.9%，AUC为0.642。

还有学者研究GDM非胰岛素治疗组、GDM胰岛素治疗组和1型糖尿病合并妊娠组胎儿超声心动图形特征与孕母BMI及HbA1c的相关性，发现BMI及HbA1c对妊娠合并糖尿病的胎儿超声心动图形和新生儿结局有预测价值[32]。但Kim等[33]认为尽管单因素分析显示不良妊娠结局与孕前及分娩期BMI增长、GDM诊断或分娩期HbA1c较高、胎儿生物学参数较高相关，但多因素分析仅显示孕前BMI和胎儿腹围与不良妊娠结局独立相关。

另外，阿尔伯塔大学进行了一项前瞻性研究，研究对象在孕 24～28周及产后 6周～6个月均行OGTT，共848例纳入分析，白种高加索人、南亚人、中国人和菲律宾人分别占51.2%、24.6%、10.1%和8.1%，其他种族为4.5%，另有1.5%种族记录不详，结果显示种族差异对产前血糖和HbA1c水平预测巨大儿及产后血糖代谢异常的价值有影响[34]。

此外，据报道非妊娠期铁缺乏可影响HbA1c水平，补铁治疗可使 HbA1c水平下降[35]。Renz等[36]对妊娠期女性进行相关研究，发现妊娠期铁剂的补充治疗并不影响HbA1c水平，而且对无贫血和轻度贫血的结果解释无临床影响，但对中、重度贫血和铁剂治疗过程中的孕妇HbA1c结果解释要慎重。

2 HbA1c在产后的价值

GDM因同时存在胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗，致远期罹患T2DM的风险增高[37]。多个指南建议GDM孕妇应于产后行OGTT检测[38-39]，尽早诊断并干预。但因时间限制、新生儿照护、经济原因等多未能实施[40]。近来，有学者拟提议将HbA1c≥5.7%作为识别可能进展为T2DM的高危GDM孕妇的指标[8,41]。

Waage等[42]收集570例不同种族孕妇产前及产后14周的资料，分析不同种族孕妇产后HbA1c≥5.7%的发生率，并探讨妊娠早期人口学和生物因素在多种族情况下是否为产后HbA1c升高的独立相关因素。结果显示，23%的研究对象产后HbA1c≥5.7%，GDM与非GDM孕妇分别为34%、18%，GDM孕妇西欧裔和其他种族（包括南亚、中东、非洲、东亚和东欧裔）产后HbA1c升高的比例分别为22%、39%，而非GDM孕妇分别为13%和21%。故认为无论产前有无GDM，非西欧裔产后HbA1c水平升高的风险均高于西欧裔。

Coetzee等[43]对GDM患者产前及产后6～12周血糖状态进行了前瞻性研究，发现产前FBG≥5.1 mmol/L时，血糖水平每增加1 mmol/L，产后患糖尿病的风险增加6倍。单因素分析显示孕24周前诊断GDM及需胰岛素治疗的GDM患者是产后糖尿病的高危人群；多因素分析显示，糖尿病家族史（OR=7.45，95%CI：1.05～52.76，P=0.044）、母亲年龄≥36 岁（OR=8.80，95%CI：1.35～58.45，P=0.023）和诊断时点HbA1c ≥6.2%（OR=5.33，95%CI：2.25 ～12.60，P ＜0.001）与产后患糖尿病相关，是GDM孕妇产后发生糖尿病强有力的预测指标。但该研究存在局限性，产前OGTT有一部分使用的不是标准方法，大多数病例依据FBG异常作出诊断，产后行OGTT时患者的空腹状态无法核实。

Claesson等[44]提出糖尿病前期阶段的孕妇妊娠晚期HbA1c水平（≥5.4%）预测产后患糖尿病的特异度（91.7%）和阳性预测值（86.8%）均较高；HbA1c≥5.4%时，糖尿病的发生风险增加5.5倍。但也有学者提出，与OGTT相比，HbA1c识别糖尿病前期和T2DM的价值有限，不能作为孕后糖尿病的筛查方法[45]。