雄激素在女性生殖内分泌疾病发生及治疗中的作用

徐霄，李雪莲

性激素（雄激素、雌激素和孕激素）在人类生殖和性功能中起着重要作用，特别是雄激素和雌激素对生殖器官组织结构和功能的维持至关重要。长期以来，人们对女性生殖系统疾病的研究和治疗往往关注于雌激素，而雄激素的作用被低估。雄激素是雌激素生物合成的前体，在女性体内产量多于雌激素，其在女性生殖系统健康维持过程中的作用和机制尚未得到充分研究。本综述拟探讨雄激素在多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）以及早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）中的病理作用和雄激素相关的治疗策略，以期加深对雄激素在女性生殖内分泌疾病发病和治疗中的认识，为相关疾病在病因学和临床治疗上的研究提供思路。

1 女性体内雄激素的来源、转化以及作用

女性体内循环中主要的4种雄激素分别是脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）——大部分以硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S）的形式存在、雄烯二酮（androstenedione，A4）、睾酮（testosterone，T）和 5α-双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）。卵巢周期性排卵的开始意味着睾酮周期性产生，在黄体期，浓度达到峰值并保持高位。在育龄期女性体内，睾酮是由卵巢和外周的前雄激素A4和DHEA转化产生的，在三四十岁时达到高峰，此后随着年龄的增长，睾酮及其前体开始稳步下降，可能是卵巢和肾上腺分泌减少的结果。循环中的睾酮与血浆蛋白高度结合，66%与性激素结合球蛋白（sex-hormone binding protein，SHBG）结合，33%与白蛋白结合。因此，游离睾酮的含量由产生率、代谢清除率和SHBG决定。睾酮和DHT可以通过结合靶器官上雄激素受体（androgen receptor，AR）直接发挥作用，也可以在卵巢和腺外组织中通过芳香化酶的作用转变成雌二醇发挥作用。

2 雄激素在女性生殖内分泌疾病发病中的作用

2.1 PCOSPCOS在育龄妇女中发病率高达5%～20%，是多毛症和无排卵性不孕的主要原因，同时与广泛的代谢紊乱有关，如胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、糖尿病、肥胖等。高雄激素血症（hyperandrogenism，HA）是部分PCOS患者的病理特征之一。

2.1.1 宫内高雄激素环境诱导表观遗传改变目前多数学者倾向于认为PCOS是一种表观遗传现象，即宫内高雄激素环境可干扰胎儿生殖组织表观遗传学重编程，导致胎儿出生后成年期出现PCOS表型。PCOS妇女的子宫环境很可能是高雄激素的。在动物模型中，胎儿期暴露于高水平睾酮宫内环境的雌性大鼠AR和Cyplla1基因启动子区域的位点甲基化显著降低，这可能与其表现出多囊卵巢、不规则发情期和内分泌紊乱有关，且更容易出现临床和（或）生化上的高雄激素表现[1]。在基因背景一致的前提下，研究发现高雄激素改变了卵母细胞中黄体生成素绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）、卵泡刺激素受体（FSHR）、胰岛素受体（INSR）和DENND1A这4个人类PCOS相关基因甲基化状态[2]。高雄激素环境、基因甲基化状态与PCOS的发生具有一定关联性，需进一步研究其因果关系。

2.1.2 高雄激素影响下丘脑神经内分泌动物研究表明，在发育的早期阶段，过量的雄激素接触可能与PCOS神经内分泌发病机制有关。在PCOS发病机制中观察到分泌Kisspeptin的下丘脑Kisspeptin1系统紊乱。下丘脑弓状核Kisspeptin/neurokinin B/dynorphin（KNDy）神经元与促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神经元之间有突触联系，调节GnRH和黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）的脉冲式分泌。出生前暴露于大剂量睾酮环境的雌性绵羊，其下丘脑弓状核KNDy神经元和视前区Kisspeptin神经元的突触输入显著降低，KNDy细胞形态学发生改变，出现GnRH对激素反馈控制缺陷[3]。在雌性大鼠PCOS模型中，Kisspeptin阳性细胞数目增多，LH脉冲幅度显著下调，且LH浓度有上升趋势，可能改变其正常的排卵过程[4]。然而，雌性恒河猴不同于非灵长类动物模型，出生前大剂量睾酮处理未影响卵巢雌激素介导LH峰出现，而是单一损害对LH的负反馈调节，出现PCOS样的神经内分泌缺陷，表现出对雌二醇敏感性下降和卵巢激素负反馈能力降低，导致孕酮调节减弱伴随着周期性的LH分泌增多（LH脉冲频率增加）[5]。女性早期发育关键阶段的雄激素过剩可能损害下丘脑GnRH激素反馈系统，从而影响LH分泌。

2.1.3 高雄激素影响卵泡发育和卵巢组织功能早有研究证明睾酮水平与PCOS妇女卵母细胞成熟、胚胎发育和流产率有关，但雄激素影响卵泡发育、排卵障碍以及卵巢功能的机制仍难以明确。雄激素过量可干扰雄激素、抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）之间的微妙平衡。尤其当雌激素缺乏时，过量的雄激素可增强颗粒细胞（GCs）中FSH的活性，上调小卵泡中AMH的表达，导致卵泡发育障碍和卵巢形态功能改变[6]。尽管高雄激素常伴随高AMH水平，但两者的相互作用机制还需要更多研究来证实。卵巢局部高雄激素也可能是PCOS卵巢功能不全的直接因素，其可能独立于循环高雄激素，干扰局部激素代谢，从而导致PCOS的发生[7]。

高雄激素还可通过免疫学相关机制影响卵巢卵泡正常发育。PCOS患者高雄激素可以提高卵巢卵泡内趋化因子水平，吸引来源于炎性单核细胞表达趋化因子样受体1的巨噬细胞，介导卵泡生长阻滞，诱导GCs凋亡[8]。在小鼠模型中，DHEA处理后卵巢中AR和雌激素受体（estrogen receptor，ER）表达上调，血清中睾酮和雌二醇水平升高，GCs中C型利钠肽和钠尿肽受体2高表达，使卵母细胞减数分裂阻滞，从而导致极低的排卵率[9]。

2.1.4 高雄激素可能导致代谢紊乱雄激素过量不仅是导致PCOS稀发排卵、痤疮和多毛表现的主要机制，还与代谢障碍的发生密切相关，尤其对血脂和IR指数有不利影响。动物模型中发现妊娠期睾酮过剩会导致母体高胰岛素血症[10]。一方面，高雄激素促脂肪细胞肥大，脂肪组织源性的促炎因子分泌增多，介导低度炎症级联反应[11]；另一方面，高雄激素使PCOS患者腹部内脏脂肪优先堆积，腹部皮下脂肪细胞数量增加[12]，雄激素分泌组织过度暴露于非酯化脂肪酸中产生脂毒性，使雄激素对胰岛素、LH和促肾上腺皮质激素高反应性或引起IR，导致代谢障碍[13]。调查发现，母体妊娠期雄激素水平升高增加了后代出现葡萄糖代谢紊乱和糖尿病前期表现（空腹血糖和胰岛素水平高）的风险。体外DHT处理人卵母细胞，卵母细胞内胰岛素样生长因子2表达增加，DNA甲基转移酶3a表达减少，并在孕期高雄激素的雌鼠子代体细胞中发现胰岛素样生长因子2表达增加[14]。母体妊娠期高雄激素可导致子代发生代谢紊乱，这也同时反映出上述的宫内高雄激素环境可诱导子代表观遗传改变。

2.2 RSA其病因复杂，至今尚未明确，限制了有效的临床诊治。PCOS和肥胖等患者的高雄激素水平可能与流产率增加有关，对此有学者提出假说：在一定程度上，多种形式的生殖次优性（即胎儿减少，早产和低出生体质量）和流产发生与压力相关性母体肾上腺源性雄激素高水平有关[15]。在遗传方面，高雄激素可上调蛋白激酶B1（AKT1）、AKT2的表达，对卵巢卵泡发育和GCs功能产生不利影响[16]，且AR介导雄激素作用对调节子宫组织结构及功能的维持有影响，AR（G1733A）基因单核苷酸多态性改变细胞骨架组织和细胞周期调控，影响人子宫内膜基质细胞蜕膜化，不利于胚胎植入，增加流产率[17]。DHEA处理后的雌性大鼠血清睾酮水平升高，AR表达上调，子宫组织导管上皮高度和腺体密度均有显著增加，上皮下基质和子宫肌层的厚度也有所增加，而上皮下基质的增殖活性却有所下降[18]，这解释了为什么在体外受精中应用GnRH拮抗剂，高雄激素PCOS组卵母细胞数量显著增加，促性腺激素总消耗显著降低，但流产率显著升高，活产率显著降低，子宫内膜明显较薄[19]。高雄激素可能通过改变子宫组织结构和功能进而影响女性的生育能力，或通过影响子宫内膜发育和胚胎植入的相关蛋白表达以致子宫内膜容受性受损，流产率增加[20]，但需更多的分子水平和临床研究以阐明复杂条件下RSA的雄激素依赖性机制。

然而极低的睾酮水平，如卵巢储备下降妇女睾酮＜1.115 nmol/L，也对着床率有负面影响，当根据受试者基础睾酮水平阈值划分人群时，胚胎植入率和妊娠率有显著差异[21]。一项临床研究发现，先兆流产妇女血液和尿液中雄激素水平比正常妊娠妇女更低，且雌激素羟基化及甲基化通路活性较高[22]，妊娠早期DHEA缺乏和（或）性激素代谢物异常可降低雌激素活性而引起出血和先兆流产的发生。女性体内雄激素平衡对维持生殖健康和生育能力起重要作用，一旦打破平衡，雄激素无论是过量还是严重缺乏，均可对妊娠结局产生不良影响。

2.3 POI是指女性40岁之前出现至少4个月的月经稀发或闭经，并有2次或2次以上血清FSH＞25 IU/L（2次检查间隔4周以上）。低卵巢储备（low function ovarian reserve，LFOR）在原则上代表一种雄激素缺乏症，特点是总睾酮水平较低。这种雄激素缺乏症在早期卵巢老化或POI的年轻女性中最为明显，被广泛认为是POI发生的前提条件。在动物模型上，缺少AR的小鼠在排卵前卵泡中有更多的凋亡GCs，且排卵率较低。在子宫内膜异位症患者中发现，血清睾酮水平低可能诱导卵泡中促凋亡B细胞淋巴瘤2蛋白家族成员BimEL高表达[23]，进而促进卵泡凋亡，导致低排卵率，最终可能发展为POI。因此，低睾酮水平可能是发生卵巢功能不全的潜在重要步骤。

LFOR女性有患肾上腺功能不全（adrenal insufficiency，AI）的风险，出现肾上腺合成雄激素过少，导致继发性卵巢功能不全的风险增加[24]，这提示了LFOR和AI之间的诊断依赖性：在LFOR育龄女性，特别是如果与肾上腺源性的相对低雄激素（以低DHEA-S为特征）有联系，应被视为肾上腺功能评估的指标，同时，在育龄期对女性AI的诊断应被视为对卵巢功能储备进行评估的指标，这有助于更及时地预防POI。

产前雄激素改变与胎儿出生后成年期POI发生是否有关也值得进一步研究。宫内高雄激素暴露可能使胎儿卵巢储备减少。P450芳香化酶基因（CYP19A1）突变引起的芳香化酶缺乏症会造成胎儿雄激素累积和雌激素缺乏，导致胎儿出生后卵巢功能不良[25]。

3 雄激素在女性生殖内分泌疾病治疗中的作用

3.1 补充雄激素的治疗作用LFOR女性体内雄激素水平往往较低，近年来，DHEA补充治疗越来越多被应用在LFOR妇女以改善妊娠情况。雄激素在卵泡发育中起重要作用。体外实验表明，低睾酮水平与GCs凋亡有关，补充睾酮可通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt-FoxO3a通路抵抗GCs凋亡作用[26]。补充DHEA可上调AR表达，促进GCs中AR mRNA表达，以改善女性卵巢反应性[27]，还可通过促进子宫内膜同源框基因A10（HOXA-10）mRNA表达，实现对子宫内膜容受性的积极作用，有助于提高卵巢低反应性妇女着床率[28]。一项随机对照试验显示POI女性16周DHEA治疗后窦卵泡数目和卵巢体积有所增加[29]，促进卵泡发育和卵巢组织结构改变，进而影响卵巢功能。关键在于补充雄激素的疗效与个体雄激素代谢能力有关。除了年龄影响外，遗传因素[如脆性智力低下1（FMR1）基因型/亚基因型]影响关键类固醇合成蛋白或其上游调控因子表达，改变DHEA向睾酮转化能力，也可造成LFOR妇女对DHEA治疗反应性不同[30]。补充雄激素后对睾酮较低患者进行激素评估，有助于识别类固醇合成蛋白或其调控因子的异常功能，促进针对个性化治疗方案选择。

3.2 降低雄激素在PCOS治疗中的应用降低雄激素是针对伴高雄激素表现PCOS患者治疗目标之一。几乎所有的复方口服避孕药均能用于PCOS降低雄激素治疗，主要通过以下机制实现：雌激素能以剂量依赖的方式增加肝内SHBG的产量，减少生物可利用的游离雄激素；抗雄激素性的孕激素通过竞争AR来阻断T的作用，并抑制5α-还原酶的活性，这类孕激素包括醋酸环丙孕酮、二烯雌酮、醋酸氯麦地那酮和第三代孕激素等；孕激素可抑制LH分泌，抑制卵巢雄激素合成；雌孕激素联用可直接诱导肾上腺源性雄激素合成减少[31]。临床试验表明，雌孕激素联用尤其是醋酸环丙孕酮和炔雌醇联用可有效改善PCOS高雄激素女性的痤疮和多毛症等症状，降低PCOS的长期风险，即代谢综合征、新发糖尿病和心血管疾病等发病风险，同时改善不规则出血和痛经，降低卵巢癌、结肠癌和子宫内膜癌风险[32]，但可能增加静脉血栓栓塞风险，应用时要个体化评估以达最优化治疗。

抗雄激素药物主要包括AR拮抗剂和5α-还原酶抑制剂。AR拮抗剂分为甾体类（抗雄激素作用的孕激素等）和非甾体类。非甾体类主要是氟他胺。氟他胺不存在激素样不良反应，目前普遍用于治疗HA，如多毛症、痤疮和脂溢性皮炎。其作用机制是拮抗AR，直接抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素生物合成使雄激素水平显著降低，对17a-羟化酶活性也有一定抑制作用[33]。在雌性小鼠PCOS模型中，氟他胺可显著降低睾酮并下调卵巢17α-羟化酶（CYP17A1）和垂体LHβ表达，使发情周期恢复正常且多囊卵泡数量减少，小鼠体质量降低，同时出现卵泡期雌二醇水平升高，PCOS雌雄激素比例改变，有利于维持正常GCs增殖和发育，减少卵泡闭锁[34]。因氟他胺可能有剂量相关性肝毒性，使用时应注意控制剂量。在低剂量的情况下，氟他胺是治疗多毛、痤疮和脂溢性皮炎的一种安全有效的选择[35]。5α还原酶抑制剂如非那雄胺可用于严重多毛症或有激素治疗禁忌证者，临床较多用于良性前列腺肥大和男性脱发，其机制是竞争性抑制组织和肝5α还原酶，抑制睾酮转化成DHT，睾酮/DHT比值增大。度那雄胺可更有效地阻断睾酮向DHT转化，增强芳香化酶通路，改善卵泡的激素环境，增加PCOS排卵率[36]。此外，螺内酯作为醛固酮拮抗剂可竞争AR，抑制DHT与AR结合，减少卵巢和肾上腺类固醇激素合成，直接抑制5α还原酶活性及抑制17-羟基化酶的活性，干扰睾酮合成。研究显示螺内酯与口服避孕药联用能更有效地治疗PCOS妇女月经紊乱、痤疮和多毛症[37]，但可能引起高钾血症，肾功能障碍的患者应慎用。

胰岛素增敏药如格列酮类可作用于肾上腺类固醇激素合成及改善IR，还可抑制人雄激素合成关键酶P450c17和3β-羟基类固醇脱氢酶（hydroxysteroid dehydrogenase，HSD）以降低雄激素。动物研究表明脂联素可下调卵巢类固醇合成标志物：黄体生成素受体、类固醇激素合成急性调节蛋白和HSD-3B表达，显著抑制雄激素合成，也可显著增加卵巢内INSR，改善PCOS患者IR以降低雄激素[38]。而吡格列酮可升高血清脂联素水平来抑制雄激素合成[39]。二甲双胍主要通过改善IR降低雄激素，且下调CYP17A1表达，抑制线粒体复合物Ⅰ和HSD3B2活性，减少雄激素合成[40]。在小鼠模型上，二甲双胍降低循环睾酮，下调子宫AR表达，AR介导上皮生长因子和细胞基质的相互作用，子宫细胞形态改变，也可下调炎症基因表达以抑制子宫炎症，改善子宫组织功能[41]，这对PCOS妇女月经不调、代谢紊乱以及高雄激素血症均有改善，有助于提高生育率。但二甲双胍对子宫内膜间质细胞增殖具有剂量依赖性的负性作用[42]，需谨慎选择用量。

4 结语

综上所述，雄激素在女性生殖系统健康的维持中发挥重要的作用，过量或严重缺乏雄激素均可导致女性生殖内分泌疾病的发生，例如PCOS、RSA和POI等，在病因学方面涉及机制复杂，尚待进一步明确。针对女性体内雄激素失衡的病理生理作用，在治疗上可给予相关干预措施，如雄激素补充治疗有助于改善POI妇女的卵巢反应性和生育状况，而降雄激素治疗是PCOS伴高雄激素表现临床治疗的重要部分，但具体药物和应用方法等仍需更多的循证医学证据。