妊娠合并流行性出血热一例

李广，吴帅，盛超，刘国炳

流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF）又称肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS），是由汉坦病毒属的各型病毒引起的，以鼠类为主要传染源的一种自然疫源性疾病[1]，在我国属于乙类传染病。妊娠合并EHF临床少见，且症状不典型，病死率高，临床上易出现漏诊及误诊。现将南方医科大学南方医院收治的1例妊娠合并EHF病例报告如下。

1 病例报告

患者 女，28岁，孕3产2，因发热3 d，产后1 d，发现丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高 20 h，于2018年6月12日急诊转入本院。患者3 d前自觉发热，最高体温39℃，未予处理。2 d前因“妊娠36+2周，阵发性下腹疼痛2 h”就诊于当地医院，入院检查提示：ALT 48 U/L，AST 148 U/L，血小板（PLT）67×109/L，术前 8项阴性（乙肝两对半、丙肝、梅毒、HIV抗体），其余未见明显异常。于2018年6月10日6:18顺产1名早产活男婴，6月11日上午复查肝功能：ALT 318 U/L，AST 974 U/L，予异甘草酸镁护肝治疗。下午再次复查肝功能，ALT及 AST呈进行性升高：ALT 507 U/L，AST 1 544 U/L，6月11日下午出现眼眶疼痛、视物模糊和全身酸痛乏力，眼科会诊未见明显异常，头颅CT未见异常。遂于6月12日00:25急诊转入我院，入院查体：体温36.4℃，脉搏102次/min，呼吸 18次/min，血压 116/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。急性面容，表情痛苦，神志清楚，查体合作，采血处可见瘀斑，全身淋巴结无明显肿大，心肺查体未见明显异常，腹软，有压痛，无反跳痛，四肢未见明显浮肿。检验提示肝功能进一步恶化，肾功能及凝血功能异常：白细胞25.49×109/L，中性粒细胞计数19.6×109/L，中性粒细胞百分比0.769，血红蛋白131 g/L，血小板 46×109/L，C反应蛋白96.43 mg/L，ALT 480 U/L，AST 1 331 U/L，总蛋白 48.8 g/L，白蛋白 28.9 g/L，肌酐 287 μmol/L，尿素 16.9 μmol/L，尿蛋白（+），尿肌酐 2 408 μmol/L，血浆凝血酶原时间（PT）13.9 s，活化部分凝血酶原时间（APTT）84.3 s，凝血酶时间（TT）93.8 s，血浆纤维蛋白原1.76 g/L，血浆D-二聚体23.92 mg/L。入院B超提示：肝内实质回声稍细密，胆囊壁水肿，双肾周积液，脾胰未见明显异常。心脏及胸部超声未见明显异常。入院诊断：①弥散性血管内凝血（DIC）；②急性肝损伤：急性妊娠期脂肪肝？急性肝炎？③急性肾损伤。入院24 h尿量950 mL，入院凝血结果符合弥散性血管内凝血（DIC）诊断[2]，予血浆200 mL，冷沉淀10 U纠正凝血功能，丁二磺酸腺苷蛋氨酸、异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽保肝治疗，同时予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。追问病史，患者无业，居住于广州市从化区城乡结合部，居住环境差，有鼠存在。6月12日全院会诊，感染科会诊后不排除EHF，后建议转感染科ICU进一步治疗。转科后继续护肝、抗感染、利尿治疗，治疗4 d后进入多尿期，持续5 d后进入恢复期，期间查流行性出血热抗体IgM（+），考虑EHF，予保肝、补液、抗感染等对症治疗，治疗11 d后，患者症状好转要求出院，2个月后随访产妇及婴儿无明显异常。

2 讨论

2.1 EHF的特点我国是EHF疫情最严重的国家，病例数占全世界的90%以上[1，3-5]，男女发病比例为2.75∶1[6]，主要好发于青壮年男性，与青壮年男性接触机会较多有关[3]。该病主要病理变化为全身小血管和毛细血管网广泛性破坏，发病机制尚未完全阐明[7]。临床表现复杂，典型表现为发热、出血和肾脏损害，主要表现为“三红三痛”，即颜面部、颈部、胸部潮红和头痛、腰痛、眼眶痛。由于临床表现复杂，使得临床误诊率高，夏鹄等[8]报道EHF误诊率高达50%，发病早期、轻型、非典型患者最容易误诊[9]。发病后病程上表现为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期与恢复期五期临床过程。由于发病机制尚不明确，无特殊治疗方法，治疗关键在于“三早一就”（早诊断、早休息、早治疗，就近治疗），治疗时把好“三关”（休克、少尿及出血）[10]。

2.2 妊娠和EHF的相互作用EHF的主要病理变化目前尚未完全阐明，许多学者认为与全身小血管和毛细血管网广泛性破坏有关，病毒进入人体后随血液到达全身各处，通过位于血小板、内皮细胞和巨噬细胞表面的β3整合素介导，进入血管内皮细胞内以及骨髓、肝、脾、肺、肾和淋巴结等组织，经过增殖后引起病毒血症。病毒进入组织或者细胞后，一方面直接破坏感染细胞功能和结构，另一方面诱发人体免疫应答和各类细胞因子的释放，导致组织损伤。由于汉坦病毒的泛噬性，能引起多器官的损伤。在妊娠期，母体的血液动力学发生改变，凝血因子合成增加，胎盘合成促血栓形成物质增加，与EHF的病理变化相互影响，更容易发生DIC等严重并发症。此外，如果胎儿受到感染，可发生流产、早产甚至死产，产后出血风险明显增加。因此，妊娠可加重EHF病情，尤其加重患者血液、肝、肾功能损害，发病后往往病情较重，预后较差，对母体及胎儿有严重影响[11-12]。发病后由于轻、中度患者症状不典型、多样化，且该病种临床少见，临床医师容易造成误诊和漏诊。

2.3 母婴垂直传播汉坦病毒除了对母体造成损伤以外，还可以通过胎盘进入胎儿体内，感染胎儿，对胎儿造成影响。病毒感染后母体产生的毒素、免疫复合物及各种活性物质，如儿茶酚胺、5-羟色胺、组胺、血管内皮素、心钠素等，可以通过胎盘进入胎儿体内，使胎儿脏器发生损害，造成血管扩张、充血、水肿、坏死，甚至发生微循环障碍导致DIC形成，影响胎盘血供，造成胎儿血液循环障碍。感染汉坦病毒后对胎儿的影响表现为：早孕期可以导致流产；中、晚孕期可以导致早产、死胎及难产，发生胎儿畸形的风险也升高。本例患者在发热后出现早产，可能与病毒感染有关。汉坦病毒及其抗体也可以在母胎间垂直传播，林永焕[13]在5份母体确诊EHF的胎儿脐带血中发现2份汉坦病毒IgG呈阳性，滴度均为1∶80，其母亲汉坦病毒IgG也为阳性，说明汉坦病毒IgG可以通过胎盘传给胎儿。汉坦病毒及抗体能否经乳汁传播目前尚无大样本研究，Pettersson等[14]在2例孕妇乳汁中发现汉坦病毒RNA，母乳喂养后新生儿没有感染症状。Ji等[15]对3例产后哺乳的孕妇及新生儿的研究也提示新生儿未见感染症状。另有动物实验发现，母鼠产生的IgG和IgA特异性抗体通过母乳喂养转移到幼鼠体内，对防止胎儿病毒感染有保护作用[16]。因此，汉坦病毒可以经过胎盘或者乳汁进入后代体内，感染汉坦病毒的孕妇哺乳是安全的[15]。

2.4 本例特点及诊疗体会该例以“发热、肝功能异常”为首发症状入院，病程进展中出现典型的发热，凝血功能障碍，肾功能损害，伴有眼眶疼痛及醉酒貌症状，需要与以下疾病相鉴别。①HELLP综合征：该病为妊娠期高血压的严重并发症，表现为肝酶升高，血小板减少等，但是高血压、血管痉挛为突出表现，而无发热，感染等表现；该例无高血压及血管痉挛表现，表现为低血压，故可排除该疾病。②妊娠期急性脂肪肝：孕晚期不明原因凝血功能障碍、血小板减少容易考虑为妊娠期急性脂肪肝，但该病无发热等感染表现。EHF IgM抗体可作为确诊依据。③急性重症肝炎：重症肝炎血清转氨酶极度升高，常大于1 000 U/L，晚期表现为胆酶分离，尿液中胆红素、胆原及尿胆素呈阳性，超声或CT检查可发现肝脏缩小，肝细胞病理学检查提示肝细胞广泛性坏死，肝小叶结构破坏，血清肝炎病毒相关标志物可以鉴别。④血栓性血小板减少性紫癜，主要表现为皮肤黏膜出血及贫血，大多数患者血小板抗体为阳性。

诊疗体会：①自1983年广州市首次报告EHF以来，广州市EHF发生率一直维持在较低的水平[17]，年发病率约为1.01/10万[18]，较少见，应该警惕该病的发生。②过去EHF好发于农村地区，近年出现了疫情向大中城市扩展的趋势，不单在城乡结合部，大中城市市中心也有病毒的传播，应该引起注意。③本例患者以“发热、肝酶升高”为首发症状，应与HELLP综合征、急性妊娠期脂肪肝、急性肝炎等相鉴别。④早期诊断、早期治疗对于病情极其重要，该例诊断明确后给予护肝补液支持治疗，整体病程短于国内相关报道[19]。⑤治疗上要综合治疗，目前尚无特殊治疗方法，对症治疗以保护各脏器功能极其重要。⑥由于该病少见，许多产科医生对此认识不足，应进一步加深认识，仔细分析病情，努力做到早诊断、早治疗。