抗生素耐药性防治措施

贾征

(唐山职业技术学院临床医学系，唐山 063004)

随着抗生素的广泛应用，其本身产生的耐药性(Antimicrobial Resistance，AMR)也越来越成为一个全球广泛关注的问题，2016年在杭州召开的举世瞩目的G20峰会，会议提出的影响未来全球发展的重大事件，特别指出抗生素耐药性是对全球经济的重大挑战[1]，已经成为了世界各国面对的公共卫生问题。抗生素的持续使用产生了MRSA、NDM-1等“超级细菌”[2]，给人类的健康造成了威胁，由耐药菌所引起的感染，临床治疗起来难度大，死亡率高，全球每年因为耐药菌感染而死亡的人数有70万人，死亡人数相当于HIV、乳腺癌和前列腺癌致死人数的总和[3]，每年仅死于多重耐药和极度耐药的结核病人数大约就有20万人。据估计到本世界中叶，全球将有1000万人死于细菌耐药性。仅在美国，每年就有200多万起感染是由耐药细菌引起的，造成2万多人死亡[4]，一线抗生素已经对这些细菌束手无策，美国医疗系统每年需要花费200亿美元解决细菌耐药性问题。英国经济学家奥尼尔预计，到2050年全球抗生素耐药可累计造成100万亿美元的经济损失[5]。比如常见的淋球菌已经几乎对所有的抗生素产生了耐药性，人类已经接近束手无策的程度[6]，2016年9月，联合国召开了抗生素耐药性高级会议，体现出各国领导人已意识到抗生素耐药性带来的灾难性后果，也给全球共同应对并解决抗生素耐药问题带来了新的希望[7]。

面对细菌耐药性，我们目前能够采取的方法远没有问题多，2017年，世界卫生组织发布的《关于抗菌剂的临床开发分析》报告指出目前新抗生素的开发严重不足[8]，导致我们在临床上所用到的抗生素几乎都是20年前的老产品，我国是抗生素生产和使用大国，但是由于某些医院的科室过于注重经济指标，群众用药教育不足，药店无处方销售抗生素，导致我国成为了世界上抗生素滥用最严重的国家之一，我国的抗生素的人均使用量是美国的10倍。鉴于严峻的形势，2016年14个部门制定了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016—2020年)》，多部门联合行动以应对我国日益严峻的AMR问题[9]。

1 常见的耐药菌株的类别

一般来说抗生素产生耐药性是一个自然过程，人类一些做法和行为大大加速了这一自然过程，从生物遗传学角度来看，发生的机制主要有以下两点：一是在微生物进化过程中，基因发生突变产生耐药性；二是微生物获得来自其他微生物的外源耐药基因发生基因的平行转移而产生耐药性。实际上，某些耐药菌早已经客观存在，而在使用抗生素的过程中，大部分细菌被杀死，而少数具有耐药性的细菌，却存活了下来，不断生产和传播成为“超级细菌”，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA)和极耐药结核分枝杆菌(MDR-TB)，现有的抗生素对付他们几乎无效，除上述两种细菌耐药性比较强外，自然界还存在很多其他耐药菌，如耐甲氧西林和万古霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗万古霉素的肠球菌(VRE)、多重耐药性的链球菌(MDRSP)、结核分枝杆菌以及NDM-1等。如不控制抗生素耐药的快速发展，人类可能会回到普通感冒都难对付的时代。

2 抗生素产生耐药性的原因

2.1 对抗生素的耐药性认识不足

抗生素的诞生号称20世纪的十大发明，使人类的寿命平均延长了20年，正因为其在杀菌方面的良好效果，使患者在使用中对其迷信，认为抗生素是灵丹妙药，可以解决一切问题，而且超剂量，超周期的使用抗生素，大量的使用广谱抗生素，却对抗生素的耐药性知之甚少。一些患者过度治疗，即使不是很严重的病就采取住院治疗，这样会增加获得性感染的机会，而医院里的所发生的相对都是一些比较严重的感染，细菌耐药性发生的比率大大提高，抗感染治疗的难度也大大提高，例如医院感染常见的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)导致的死亡率，比同种细菌高出一倍多。

2.2 抗生素在农业中大量使用

人类和畜牧动物在抗生素使用上几乎没有区别，抗生素在动物上主要是用于预防疾病和促进牲畜的生长，增加存活率，抗生素中的70%其实是用于动物。在食用动物上的使用量已经超过了人类，由此导致的食源性疾病已经严重威胁了人类的健康。除食源性感染外，食品动物可能成为耐药性转移的储存库，即动物源细菌将耐药基因传播给人源病原菌，虽然这种转移的量级并不清楚，因此农业中大规模的应用抗生素增加了耐药的风险，并且波及到人类。

2.3 跨国公司对抗生素的研发投入热情降低。

由于日益严重的AMR的存在，抗生素产品的生命周期越来越短，跨国药企对抗生素开发越来越缺乏兴趣，从二十世纪四十年代抗生素投入临床到七十年代末，是抗生素行业发展的黄金时期，各种类型的抗生素层出不穷，但自 80 年代开始抗生素上市的速度明显下降，发现抗生素的难度在逐渐提高，即使已经上市的也是基于过去的药理基础的改良型产品，很少有革命性产品上市，一个抗生素的诞生要10年时间，而一代抗药菌的产生只要两年，品种尽管多样化，已经形成了庞大的产品群，但是新的上市的抗生素却乏善可陈，凤毛麟角。400亿美元左右的抗菌药物市场，几乎被50年前的老药所统治，尤其是我们最关注的针对耐药革兰阴性菌感染的抗生素近半个世纪没有批准任何针对性的抗生素。在发达国家人类面临的最大公众健康挑战，已不再是感染性疾病，而是以恶性肿瘤和心脑血管疾病为代表的非传染性疾病。这种人类疾病谱趋势的变化导致了跨国公司研发方向的调整，主要转向非传染性疾病，最终忽视了传染病的研发。很多跨国公司砍掉了抗生素的研究部门，将研究的重点放在了上市更容易，对不良反应要求更低，以及投资回报更丰厚的领域，例如小分子靶向肿瘤药，单抗制剂，包括神经系统药物。2007—2017年共有约500亿美元风险投资投入到医药研发，但投向抗生素研究的不到二十分之一。

3 如何控制抗生素所产生的耐药性

3.1 降低抗生素的使用。

减少抗生素的滥用，可显著降低细菌耐药性，而且效果非常好，在临床上做到可用可不用的情况下选择不用抗生素，尽可能的延长现有抗生素产品的生命周期，提高抗菌效果。世界卫生组织将临床上应用的抗生素分为3类—常规使用型、限制使用型和储备型，常规使用性应用上限制比较少；限制使用型是比较容易产生耐药性的抗生素；储备型一般不容易产生耐药性，被推荐仅用于后一道防线的治疗。但临床医生在具体操作时会越级或超量使用[10]，在使用抗生素前有条件的情况下进行菌群的培养，针对性的选择使用抗生素，减少广谱抗生素的使用，同时能用口服的就不用注射[11]，能用肌注就不用静脉注射，1997年美国FDA发布的《抗生素使用指南》规定了可以使用抗生素的疾病种类、医师如何指导患者用药等。2002年，美国国际开发署的合理用药管理部门根据WHO国际合理用药指标制定了医院抗菌药物使用规范，包括使用率、数量、种类、费用、时间等，为医院管理者评估和改进医院抗菌药物使用提供了理论基础[12]，FDA还发布有关文件详细规定了抗生素使用剂量、频率等，针对过敏性体质等特殊体质和药物不良反应颁布了用药规。我们国家也逐渐建立了自己的抗生素使用规范，近5年将抗生素的使用量作为医疗范围的重要考核指标。

3.2 广泛宣传抗生素耐药性

利用互联网、手机短信、海报、宣传栏等方式加强公众合理使用抗生素的教育，加强人们对耐药性的认识，减少医患双方在抗生素使用上的信息不对称。教育人们在不需要时不要频繁的、长时间的使用抗生素，药店要严格的按照处方销售抗生素，指导农民在食用动物饲养时不要过度的投放抗生素。 疫苗接种可以尽可能减少抗生素的使用，降低继发感染的发生。另外要改善公共环境，清洁的空气和水可以使耐药菌在环境中的存在数量大为减少，而我们使用抗生素的机会也会减少，会延缓耐药性产生的速度，同时减少医疗和护理过程中的感染，防止超级细菌的出现。

3.3 对抗生素的使用情况进行监测

临床上建立常见耐药菌的监测体系，为临床工作人员提供抗生素合理应用的相关教育和培训，减少群众感染细菌的机会，预防各种获得性医院感染，通过免疫疫苗的使用减低感染，减低农场中牲畜抗生素的使用剂量，发明更加先进的预防和控制感染措施。尝试建立国家抗微生物药耐药监测系统，用于监测抗生素对人畜肠道细菌的敏感性，并定期发布总结报告，定期向公众报告监测结果，为细菌耐药性的研究提供了可靠的数据[13]。同时搜集医疗机构抗生素的使用数据，监测耐药菌株的数据，对医疗机构抗生素的使用情况进行评估。利用大数据和云计算技术收集整理细菌耐药性方面的数据，卫生部门将搜集的抗生素使用数据、细菌耐药性情况传送到耐药性监测系统，并就抗生素耐药情况再展开信息交流[14]。

3.4 发明新的抗生素

抗生素耐药问题愈演愈烈，而人类失去这些药物的速度远远超过其替代药物的研发速度。全球每年抗生素约有400亿美元的销售额，但只有40亿美元来自专利抗生素。各国政府必须在国家层面改变这种状况，给予更多奖励来鼓励新型抗生素研发，同时也要避免过度使用新产品。为了获得新药，首先可以用传统及全细胞抗菌试验发现不同来源微生物产生的抗生素，其次可以在现有抗生素基础上进行结构修饰，开发现有抗生素的衍生物，改变现有抗生素的化学结构或开发特定抗菌基因的抑制物；三是开发抑制抗菌基因的化合物。2012年，FDA颁布安全创新法案，为鼓励研发合格传染病产品(QIDP)，规定用以治疗严重甚至危及生命的感染性疾病的抗菌或抗真菌药品，需要在收到申请后的60d内确定是否授予其QIDP资格，QIDP享有5年市场独占权，并可获取优先审评和快径通道认证资格，我们可以在抗生素的注册中走加快审评的路线。

3.5 加强畜牧业抗生素使用的管理

抗生素生产总量的80%是用于畜牧业中动物的疾病预防，农业和水产养殖业大规模使用抗生素会加速耐药性的产生，而耐药性会扩散到其他动物以及人类。目前，大部分应用于人类的抗生素都已经在食用动物上使用，应采取行动限制某些非常关键的抗生素在动物中的使用对控制细菌耐药性非常重要，因为动物可将耐药菌株传播给人类。限制畜牧行业抗生素使用，动物耐药菌减少，就会降低其将耐药菌传播给人类的机会。另外，需要对在食用动物生产中抗生素的使用情况进行公示，使公众知晓其使用量。

3.6 使用老药、联合用药，尝试用中草药治疗感染

尽管新上市的抗生素可能在1～2年内使细菌很快产生耐药性，而一些老的抗生素却在临床上在对抗多重耐药菌(MDR)方面发挥了独特的作用[15]，但临床上很少在无计可施的时候想到他们，因此可以重新考察这些老的抗生素的有效性和安全性以使老药发挥新的作用，研究证明用磷霉素、多黏菌素来治疗革兰阴性菌感染效果很好；使用复方磺胺甲噁唑、四环素、氯霉素来治疗革兰阳性感染菌效果比较理想；使用氯苯吩嗪、阿莫西林-克拉维酸、二甲胺四环素来治疗结核菌感染[16]，可以大大提高转阴率。提高已有抗生素疗效降低耐药性的另一个方法是联合用药，联合用药比任何单一药物的效果要好，避免提高单一药物给药剂量带来的安全性问题，实验室研究表明利福平联合达托霉素 、拉氧头孢联合妥布霉素、头孢曲松联合妥布霉素 、氨基苷类联合β-内酰胺类均对治疗耐药菌感染有较好疗效。此外，也可以考虑利用其他替代的疗法解决抗生素耐药性问题。例如，中医药替代某些抗生素也备受关注。英国中草药注册局主席艾玛·费伦特表示：中草药在替代抗生素治疗某些疾病，如复发性尿路感染、急性咳嗽、咽喉肿痛等方面将扮演越来越重要的角色，有助于减少对抗生素的依赖，并防止更广泛的抗生素耐药性出现。实验证明，中药材中的金银黄、连翘、黄连、黄芩、蒲公英、菊花、鱼腥草有很好的抗菌消炎作用，蒲地蓝口服液、连花清瘟胶囊、金嗓子喉宝、清开灵口服液这些中药抗菌消炎药已经在临床上应用多年，效果得到了肯定。中国中医科学院正在对已上市的具有抗菌作用的中药进行再评价，以形成抗生素替代治疗方案。

4 小结

总之，要控制抗生素耐药性的产生，需要多部门全员共同努力，要对大众进行抗生素合理使用的教育，医院不要过度使用抗生素，建立抗生素使用的考核指标，畜牧业中要限制在食用动物中使用抗生素的量，同时要加快研究新型抗生素，有效对抗已经产生的耐药菌，同时要对制药企业的抗生素研发给予激励政策，相信人类依靠自己的智慧会打赢这场细菌耐药性的攻坚战。