抗生素滥用与超级细菌

刘丹华 编译，张晓伟，张翀 审校

(1 中国医科大学，沈阳 110122；2 辽宁省计划生育科学研究院附属医院，沈阳 110031)

1 前言

1929年英国细菌学家弗莱明首次发现一种能有效抑制细菌生长的物质，并命名为青霉素。随后在第二次世界大战期间，费莱明与另外两位科学家—弗洛里和钱恩经过艰苦努力，将青霉素提纯并制成了能有效抵御细菌感染的物资药品。由此，抗生素在人类历史上成为了对抗疾病的最有利武器。在过去的半个多世纪里，科学家们发现了近万种抗生素，不过绝大多数抗生素毒性太大，真正适合作为治疗人类或牲畜疾病的药品不到百种。

近百年来，抗生素已经成为现代医学的基石，被用于治疗一系列疾病和器官移植、化疗等许多现代医疗程序的预防或支持用药。抗生素的发现是20世纪平均预期寿命大幅上升的主要原因之一，我们经常把它们看作一种万能药。一个没有有效抗生素的世界对于许多人来说简直不可思议，因为这对健康、社会和经济均会产生巨大影响。然而，由于抗生素的滥用和细菌耐药性的增加，这个噩梦正在变成现实。当细菌对抗生素的耐受性提高，进而导致抗生素不敏感和无效，并最终生存下来，就会产生耐药性。细菌在环境中无处不在。它们是适应性极强的有机生命体，大约35亿年的进化赋予了细菌显著的进化能力，具有对环境条件作出反应的非凡能力。每当引进和使用一种新的抗生素，细菌就会进化出如何抵抗这种药物的耐药机制。

即使谨慎使用抗生素，细菌也会产生耐药性，而不合理地滥用抗生素则加快了细菌耐药的进程。抗生素在杀灭细菌的同时，也起到了筛选耐药细菌株的作用。随着细菌DNA的突变，少部分细菌产生新的耐药基因，它们在抗生素造成的生存压力下存活下来并继续繁殖，久而久之，耐药细菌就会越来越多，造成抗生素失去治疗效果。因此，如果过多的把抗生素用在不必要的地方，就会增加环境中的细菌接触到抗生素的机会，从而加快耐药细菌的蔓延。

滥用抗生素致使大量耐药菌产生，难治性感染越来越多。世界卫生组织指出，全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹泄、麻疹、艾滋病、结核病占85%以上，引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药性几乎是100%。抗生素耐药性(Antimicrobial Resistance, AMR)严重威胁全球公共健康与经济稳定，成为亟待解决的全球性公共卫生问题之一，抗生素耐药性的治理迫在眉睫。

2 抗生素滥用现状

尽管发达国家的医疗主管部门都在设法限制抗生素类药品的滥用，但国际医药市场上抗生素的销量仍在继续稳步上升，全球各地滥用抗生素似乎已经成为一种司空见惯的现象。另外，制药厂商追逐暴利的商人本性以及其与医生之间的勾结，也是造成全球各地大量不合理使用抗生素现象难以得到遏制的根本原因。以门诊中最常见的腹泻为例，本来这类常见病可使用价格低廉的青霉素、四环素类(如强力霉素)以及喹诺酮类抗菌药物进行治疗，但现在不少国家的医生却使用价格昂贵的头孢菌素类注射剂、大环内酯类新药等新型抗生素来治疗，这不仅加重了病人的经济负担，也造成了抗生素滥用。

美国虽然是世界上药政管理最严格的西方发达国家，但也同样存在抗生素滥用问题。尽管从总体上看，美国并不是滥用抗生素情况最严重的西方国家，但该国市场上某些喹诺酮类抗生素产品销量远比其他国家要高。以环丙沙星为例，很多美国人知道环丙沙星的大名，并认为它是一种高效、低毒的“万能抗菌药”，具有从腹泻、咽喉肿痛、肺部感染的治疗到防止恐怖分子的生化袭击等多个用途。

在欧洲，一些南欧国家的细菌耐药性比北欧国家更为严重，细菌耐药率在斯堪迪纳维亚半岛最低，而在地中海国家则最高。比如，在大多数北欧国家，对青霉素不敏感的肺炎链球菌(PNSP)分离率不到5%，而在南欧的一些国家，如塞浦路斯、法国和罗马尼亚则已＞25%。这可能与其相关的卫生服务管理体制不同有关，如是否允许抗生素在柜台零售的相关政策。与北欧国家相比，南欧、地中海和东欧国家抗生素的使用率较高。

日本作为亚洲唯一的一个发达国家，其抗生素的销量同样十分可观，尤其头孢菌素类用量惊人。其中缘由是：日本医生在为病人开抗生素处方时，最多可获得的比例占药品零售价格的24%，而众所周知的是，日本药品的价格是非常昂贵的。世界卫生组织官员认为，无论在发达国家抑或广大发展中国家，抗生素均占不合理用药的首位。而丰厚的回报则可能是驱使全球抗生素用药量大增的主要因素。

实际上，抗生素在低收入和中等收入国家的使用率持续上升。在中国(2012年，发布限抗令)，印度和巴基斯坦等国，抗生素通常不需要处方就可以轻易买到，这在一定程度上导致了普通民众滥用、误用抗生素。而当地的医生在治疗病人时就不得不使用药效更强的抗生素，这再度导致了病菌产生更强的抗药性。正是由于药物的滥用，使病菌迅速适应了抗生素的环境，各种超级病菌相继诞生。过去一个病人用几十单位的青霉素就能活命，而现在，相同的病情，几百万单位的青霉素也没有效果。由于抗生素无法控制耐药菌引起的感染，最终导致病人死亡。

中国是世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一，抗生素用量约占全球用量的一半，其中52%为兽用，48%为人用；每年＞5万吨抗生素被排放进入水土环境中，临床上也出现了大量抗生素不及时停药、超量使用、频繁更换抗生素种类、不对症使用或未严格规范使用的抗生素滥用情况。医学研究者指出，每年在全世界大约有50%的抗生素被滥用，而中国这一比例甚至接80%。

在印度、南非这样贫困而且人口众多的国家,抗生素仿制药非常受医生和病人的欢迎，主要是其价格低廉。以印度为例，该国政府为让广大穷人看得起病，吃得起药而大力扶持本国抗生素仿制药的生产。几十年里，印度抗生素仿制药迅猛发展，仿制药泛滥也是造成抗生素市场畸形繁荣的另一不容忽视的因素。

滥用抗生素不仅造成药物的浪费和医疗费用支出的增加，更严重的后果是细菌耐药现象的发生。最有说服力的例子是，过去几十年来，上市新药的“寿命”似乎越来越短。在20世纪60年代上市的抗生素平均寿命都有十几年，而90年代后上市的新抗生素往往用不了2年，临床即有新的耐药菌株产生的报告，即使在90年代末曾被国际药学界视为是“对付耐药菌株的最后一道防线”的万古霉素,现在也已有了耐药菌株。

3 超级细菌

超级细菌(superbug)不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。基因突变是产生超级细菌的根本原因。细菌耐药性的产生是临床上广泛应用抗生素的结果，而抗生素的滥用则加速了这一过程。抗生素的滥用使得处于平衡状态的抗菌药物和细菌抗药性之间的矛盾被加剧，具有耐药能力的细菌也通过不断的进化与变异，获得针对不同抗菌药物耐药的能力，这种能力在矛盾斗争中被不断强化，细菌逐步从单一耐药到多重耐药甚至泛耐药，最终成为耐药超级细菌。

3.1 超级细菌的种类

多重耐药菌日益增多，目前被特别关注的超级细菌主要有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、万古霉素肠球菌(VRE)、多重耐药性结核杆菌(MDR-TB)、多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)以及最新发现的携带有NDM-1基因的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等。由于大部分抗生素对其不起作用，超级细菌对人类健康已造成极大的危害。

3.1.1 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)

金黄色葡萄球菌是临床最常见的病原菌之一, 在临床分离菌中分离率位居前列，可引起一系列的化脓性感染、食物中毒及中毒性休克综合征等, 其化脓性感染从小的皮肤感染病变如疖、痈到严重的感染如组织坏死、坏死性肺炎、骨髓炎和心内膜炎等。其释放的毒素可引起全身非特异性炎症反应, 并导致难以控制的败血症, 严重者造成多器官功能障碍甚至死亡。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)临床意义尤为重要，从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内和社区感染的重要病原菌之一，由于其多重耐药性和易造成医院感染的暴发流行，已成为临床抗感染治疗的一大难题。

3.1.2 多药肺炎链球菌(MDRSP)

肺炎链球菌是全世界肺炎发病率和死亡率的主要原因，特别是引起儿童社区获得性感染的主要病原菌之一；也是脑膜炎、菌血症、中耳炎和鼻窦炎的主要病原菌。由于抗生素的过度使用，肺炎链球菌对8-内酰胺类、大环内酯类抗生素的耐药率在世界各地都屡创新高，且不同地区差异较大；对磺胺类、四环素类、氯霉素的耐药率也普遍较高，甚至有耐氟喹诺酮类菌株出现。

3.1.3 万古霉素耐药肠球菌(VRE)

万古霉素耐药肠球菌(vancomycin-resistantenterococcus, VRE)于二十世纪八十年代末第一次被分离，并迅速蔓延至整个美国、欧洲及其他地方，成为全球多数国家院内感染的主要病原菌之一。VRE耐药谱广，其感染多发生于危重疾病或合并多系统疾病患者，感染后药物控制难度大，且耐药基因可通过质粒转移给其他革兰阳性菌，患者病死率高，给院内感染的控制及预防多重耐药菌株的产生带来极大挑战。

3.1.4 多重耐药性结核分枝杆菌(MDR-TB)

结核病最大的威胁在于耐药菌株的产生会致使疾病罹患率升高、病程延长、死亡率上升、治愈率降低，特别是多重耐药结核分枝杆菌(Multiple-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)，因为至少已对两种抗结核药物产生耐药性，致使疾病的控制与药物的治疗变得更为复杂。此外，便捷的现代交通为MDRTB的传播提供了便利的条件，在流动性结核病的患者群体中，部分患者已对某些药物产生耐药性，这些患者在国际及地区间的往来，为MDR-TB的全球性传播进而导致结核病的全球性大爆发埋下了隐患。结核病这一古老的传染性疾病，已成为现代传染病医学研究的热门领域，结核病亦重新成为威胁人类生命和健康的重要公共卫生问题。

3.1.5 多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)

近年来，耐药鲍曼不动杆菌(包括多重耐药、广泛耐药、全耐药菌株)不断出现，已成为院内感染重要病原体之一，严重威胁着患者的生命安全。随着抗生素的滥用及有创检查手段不断增多，鲍曼不动杆菌耐药情况日趋严重。鲍曼不动杆菌的耐药机制多样化且复杂，耐药常由多种耐药机制共存引起。

3.1.6 携带有NDM-1基因的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌

2008年，卡迪夫大学的研究者蒂莫西-沃尔什在一名去过印度的瑞典患者身上分离到的一株肺炎克雷伯菌中鉴定出一种新的MBL(金属β-内酰胺酶)，命名为NDM-1(新德里金属β-酰胺酶)。NDM-1是一种新型B类β-内酰胺酶，能够水解碳青霉烯类抗菌药物。随着碳青霉烯类抗生素在临床上的使用增加，携带有NDM-1的不敏感细菌逐渐增多。目前由于缺乏更为高效的抗菌药物，给临床治疗带来极大困难，造成严重的危害。NDM-1最初多检出于鲍曼不动杆菌，而目前也有不少从大肠埃希菌科细菌中检出NDM-1的报道。

鲍曼不动杆菌是临床送检标本检出率较高的菌株，也是医院获得性感染的重要病原菌。近年来，随着抗菌药物的大量使用，抗菌药物选择性压力的不断增加，多药耐药鲍曼不动杆菌的比例也不断上升，而NDM-1增加了它的危害性。

3.2 超级细菌耐药机制

细菌对抗菌药物的耐药性是自然界的抗生现象，细菌在对抗抗菌药物的过程中，为了免遭伤害，形成了多种防卫机制，由此产生的耐药菌得以存活和繁殖，每一种抗菌药物进入临床后伴随而来的是细菌的耐药，即细菌在药物高于人类接受的治疗剂量浓度下能生长繁殖。这种耐药可能与细菌的固有特性有关，也可能出现在正常敏感菌种内，通过变异或者基因转移获得。耐药基因决定了各种各样的机制使细菌抵抗特定抗菌药物的抑制作用。

细菌耐药分为天然耐药(固有耐药)和获得性耐药。天然耐药是细菌对某种抗菌药物的天然耐药性，是始终如一的，由细菌的种属特性所决定；获得性耐药是由于敏感的细菌发生基因突变或获得外源性耐药基因所产生的，如金黄色葡萄球菌获得mecA基因，产生对β-内酰胺类抗菌药物的耐药性。

细菌主要通过六种方式抵制抗菌药物的作用：产生水解酶或钝化酶，使抗菌药物水解或结构改变而失活；抗菌药物作用靶位改变或数目改变，使之不与抗菌药物结合；改变细菌细胞壁的通透性，使抗菌药物不能进入菌体内；通过主动外排作用，将药物排出菌体之外；细菌分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包绕形成细菌生物被膜；整合子系统。这些耐药机制中的一种就可以使细菌产生耐药性，但它们不是相互孤立存在的，两个或更多种不同的耐药机制相互作用共同决定一种细菌对一种抗菌药物的耐药水平。

4 应对措施

以往，人们通过开发新的抗生素来解决耐药问题，但现在开发新抗生素的速度已经远远赶不上细菌耐药的脚步了，因此，通过控制抗生素使用减慢耐药细菌的蔓延就变得非常必要。

抗生素的过度使用和滥用降低了抗生素的有效性，增加了细菌的耐药性，这是一场国际性的公共卫生危机。抗生素耐药性以及更广泛的抗微生物耐药性(AMR)的出现和蔓延率不断上升及其对全球卫生安全的危害，使AMR成为从G7到世界卫生大会到联合国大会的高级别政治讨论的前沿。2016年G20峰会发表的《二十国集团领导人杭州峰会公报》，在最后一部分专门列举阐述影响世界经济的深远因素，包括英国脱欧、气候变化、难民、恐怖主义、抗生素耐药性等5项。这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。

对于抗药性这样的无边界威胁需要全球治理机制来减缓其出现和蔓延。这些机制可以是具有法律约束力的全球治理机制，如条约和监管标准，也可以是政治宣言、决议或准则等不具约束力的机制。

作为全球共同利益，维护抗菌效果(AME)和减轻抗微生物耐药性(AMR)的威胁是所有国家以及相关多边组织的责任。AMR的所有解决方案，无论是否具有法律约束力，皆是为了解决人类健康、动物健康和环境问题。提高对抗菌药物耐药的认识和了解，通过监测和研究加强对耐药的认识，降低感染发生率，优化抗菌药物使用，确保针对抗菌药物耐药的可持续性投入，从而成功遏制AMR的出现和传播，这是世界卫生组织(抗菌素耐药性)全球行动计划的五个战略目标。

随着全世界对抗生素滥用逐渐达成共识，抗生素的地位和作用受到怀疑的同时，也受到了严格的管理。人们开始从过去简陋的治病方式重新寻找对抗疾病的灵感。面对超级细菌的挑战，不能投入更强大的抗生素去“锻炼”它们，而应该是回归原始菌落的生态竞争。在细菌菌落间，如果没有抗生素的选择压力，就没有特别“厉害”的细菌。找到一种健康和自然的疗法，用人类自身免疫来抵御超级病菌的进攻，成为许多人对疾病的新共识。