免疫耐受期慢性乙型肝炎是否应治疗？

胡鹏

大量在婴幼儿时期感染慢性乙型肝炎病毒(HBV)的青少年患者以活跃的病毒复制及HBeAg阳性为疾病特征，反映出一种没有进行性肝损伤的免疫耐受(IT)状态。这部分患者是否抗病毒治疗，一直是慢性HBV感染管理中一个悬而未决的问题。最近AASLD指南中将免疫耐受期定义为无生化功能异常(男性ALT<35 U/L，女性<25 U/L)，HBeAg阳性，HBV DNA升高至1 106 IU/L，肝脏轻微炎症且无纤维化。同时专家建议，若ALT水平处于正常临界值或轻微升高，特别是对于那些在儿童期感染HBV大于40岁的患者，需通过肝活检或弹性成像检查来评估肝脏的炎症及纤维化情况来明确是否需要抗病毒治疗。

单一使用干扰素和口服的抗病毒药物对免疫耐受期的儿童进行治疗，通常不能实现HBeAg的清除。D'Antiga等对23例慢性感染HBV的免疫耐受期儿童予口服拉米夫定8周后加用干扰素治疗，所有对象在40个月中位随访时间期间有持续病毒学应答，仅5例(22%)HbeAg血清学转换，4例(17%)HBsAg清除。Poddar等[1]在24例慢性HBV感染的免疫耐受期儿童中使用了相同的联合用药方案，亦观察到了类似令人鼓舞的结果。Rosenthal等[2]报道了一项联合用药治疗60例免疫耐受期的慢性乙型肝炎(CHB)患儿的研究，该研究在最初8周使用恩替卡韦治疗，并在随后加用聚乙二醇干扰素治疗40周，但令人失望的是，仅2例患儿达到了HBeAg清除及HBV DNA抑制低于1 000 IU/mL的主要终点，尽管他们的HBsAg亦被清除；另外两例儿童也实现了HBeAg清除，但未进行最后的研究访视，他们可能达到了研究终点；但即使包括后2例患儿，仍只有7%接受治疗的患儿达到研究终点。Feld等[3]也报道了使用类似方案治疗慢性HBV感染免疫耐受期成人的经验，27例患者中仅1人(4%)实现HBeAg清除，且治疗结束后无患者实现持续性HBV DNA抑制低于1 000 IU/mL。在这两项研究中，HBV DNA水平在治疗后反弹，提示目前批准的治疗方案不能在大多数免疫耐受期的CHB患者中诱导持续的病毒学应答。这两项研究表明，目前可供选择的抗病毒治疗方案对大多数免疫耐受期的患者无效。然而，尽管治疗后缺乏血清学转化，但患者体内的病毒复制确实被抑制了。Chan等既往研究了免疫耐受期患者使用口服抗病毒药物治疗后的情况，将替诺福韦与替诺福韦/恩曲他滨治疗192周的疗效进行比较。治疗结束时，76%联合用药组患者及55%单药治疗组患者的血清HBV DNA检测不出。尽管大部分患者HBV DNA复制被抑制，但只有3例患者(5%)出现HBeAg血清学转化，且均出现在替诺福韦单药治疗组，所有患者均未出现HBsAg清除。

是否有其他因素影响免疫耐受期CHB患者缺乏持久的抗病毒反应？目前我们仍从IT期患者缺乏肝脏组织学进展以及一系列导致包括肝细胞癌(HCC)在内的慢性HBV感染的不良后果事件尚未进展考虑。虽然在免疫耐受期明显缺乏肝损伤被认为反映了宿主的免疫耐受或对HBV缺乏免疫识别，但最近的一些数据对这样的假设提出了挑战。Kim等[4]最近在韩国发表的一项研究也引发了人们对未治疗的免疫耐受期患者预后不良的担忧。他们比较了2000年至2013年期间417例IT期患者和1 497例经过治疗的免疫清除期患者发生HCC的10年累积风险后发现，IT期患者的累计风险(12.7%)要明显高于经治的免疫清除期患者(6.1%)。但值得注意的是，这些IT期患者入组时的平均年龄为38岁，大于自然史中普遍IT期患者的年龄。提示某些患者已经不再处于免疫耐受阶段，而是已过渡到了免疫清除期。在一项着眼于慢性HBV感染分子水平的研究中，Mason等收集了26例慢性HBV感染患者的血清、肝组织和DNA样本。其中9例属于免疫耐受期，10例属于免疫清除期，另外7例为HBeAg阴性的活动性肝炎。以上3组患者中检测到了数量相当的HBV特异性T细胞，并且这些T细胞识别HBV特异性多肽的能力亦相当。此外，尽管IT期的患者未检测到肝硬化，但肝脏存在炎症及纤维化。研究者们还在IT期的患者中识别到HBV DNA与肝细胞DNA整合，表明宿主基因突变的能力可能是HCC发展中的一个步骤。他们进一步使用HBV DNA整合来检测肝细胞的克隆扩增，发现其速度与正常肝细胞更替的速度不一致，再次表明以HCC为终点的不良事件在IT期患者中已经发生。因此有研究者认为，免疫耐受期也许应更准确地被命名为“非炎症，高病毒血症”阶段[5]。

虽然新的抗病毒药物和治疗方案目前正在进行临床评估，但在等待更好的治疗措施期间，是否有应对IT期患者的方法？尽管目前可用的一线药物理论上可忽略病毒耐药性出现的问题。由于既往报道的关于IT期患者抗病毒的治疗效果平平，很难令人认可对IT期患者均应进行治疗这一观点。目前已建议行肝活检以识别发生纤维化的IT期患者，可为其拟进行的抗病毒治疗提供理论依据。瞬时弹性成像在CHB患者病情评估中具有越来越重要的作用，有助于通过对纤维化的检测识别出更适合进行治疗的IT期患者。其他可能的考虑因素包括年龄>35岁以及即使未出现肝纤维化但有HCC家族史。然而，这部分患者最需要的是普适有效的治疗方案，不仅能抑制HBV，而且能清除HBsAg和cccDNA。至此，IT期患者仍然是一个具有挑战性的患者群体，需根据具体情况做出个体化治疗决策。