“TIPS先行”的临床实践与探索

马婧嶔 罗剑钧

绝大多数门脉高压继发于肝硬化，随着肝硬化的进展，门脉压力不断增高，曲张静脉破裂出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等肝硬化失代偿事件的发生风险大大增加[1]。当今，在多学科合作的基础上，“危险分层、个体化管理”已成为治疗门脉高压相关并发症的主流[2,3]。作为降低门脉压力最有效的非外科干预方法——经颈静脉肝内门体分流(TIPS)治疗门脉高压性曲张静脉破裂出血，已有近30年的历史[4]。随着专用覆膜支架替代传统裸支架[5]、普遍构建较小直径(8 mm)分流道[6]、直径可控覆膜支架的问世[7]，以往阻碍TIPS广泛开展的两大难点：分流道失功、分流后较高的肝性脑病发生率得到了极大的改善。资料显示，2003至2013年，全球TIPS的发源地——美国，TIPS量增加了19.4%、占总门体分流手术量的86%[8]。

一、“TIPS先行”的临床实践——Early TIPS

曲张静脉破裂出血是最凶险的肝硬化失代偿事件，文献报道[2-3,9]：约有20%的急性曲张静脉破裂出血(AVB)对标准治疗(血管活性药物+抗生素+内镜下治疗)应答不良，其死亡率高达30%～50%。既往的指南推荐[10]，TIPS仅作为挽救性的措施用于上述标准治疗失败后的急性出血患者。2004年，Monescillo等[11]首先提出了“Early-TIPS”的概念：对116例肝硬化合并AVB者在入院后24 h内行肝静脉压力梯度(HVPG)测量，并将52例HPVG>20 mmHg者按1:1的比例随机分入TIPS及传统治疗组，结果显示，与传统治疗比较，Early-TIPS可显著提升AVB伴HPVG>20 mmHg者的生存获益。由于在急诊状态下对患者行HPVG测量的临床可操作性存在困难，2010年，Garciía-Pagaán等[12]报道了采用临床标准：Child B级伴活动性出血或Child C级<14分，对肝硬化合并AVB者实施Early-TIPS的国际多中心随机对照研究的结果：63例符合上述标准的AVB患者被随机分入Early-TIPS组及传统治疗组，治疗后24个月的曲张静脉再出血率及生存率Early-TIPS组要明显优于对照组，两组患者治疗后的肝性脑病发生率差异无统计学意义。随后，Njei[13]、Thabut[14]及Lv 等[15]分别总结了美国、法国及中国关于Early-TIPS的真实世界研究的结果：对于具有高危治疗失败风险的肝硬化合并AVB者实施Early-TIPS治疗，可显著改善其预后。2019年，西京医院的韩国宏教授团队率先开展了更符合中国国情的Early-TIPS的单中心随机对照研究[16]：129例Child B或Child C<14分的肝硬化(74.4%为乙型肝炎肝硬化)合并AVB患者被随机(按2:1比例)分入Early-TIPS组级药物+内镜治疗组，治疗后24个月的无移植、无再出血、无腹水新发/恶化生存率，Early-TIPS组均明显优于对照组，两组患者治疗后的肝性脑病发生率差异无统计学意义。由此，多个国际及国内指南、共识[2,3,8,16]均推荐，对于食管静脉曲张及Ⅰ、Ⅱ型胃食管静脉曲张 (GOV1和GOV2) 急性出血的患者， 在初次药物联合内镜治疗后，若存在治疗失败的高危因素(Child-Pugh评分C级<14分或Child-Pugh评分B级伴有活动性出血)，应在72 h内(最好在24 h内)行覆膜支架TIPS治疗(A, 1)。

二、“TIPS先行”的探索——二级预防“高危”曲张静脉再出血，提前TIPS干预？

目前所有的指南、共识[2-3,9,17]均推荐，非选择性β受体阻滞剂(NSBB)联合内镜下套扎(EVL)是预防食管曲张静脉再出血的一线治疗方案，而TIPS是上述治疗失败后的二线措施(A, 1)。近期的多个随机对照研究[18-21]结果显示，接受一线的二级预防后，曲张静脉的再出血率为26%～57.1%。二级预防时，是否可以如同针对急性出血的处理：筛选出对一线治疗应答不良的‘高危“因素，对具有这些因素的患者提前进行TIPS干预，以进一步提升这些患者的获益呢？

三、HVPG显著增高者

测量肝静脉压力梯度(HVPG)可准确地反映门体压力梯度，是肝硬化分期、预测患者临床结果最佳的血流动力学指标[22]。因此，以HVPG测量值作为危险分层的指标指导二级预防曲张静脉再出血意义重大。一项单中心前瞻性非随机对照研究[23]的结果显示，二级预防时，与内镜+药物治疗比较，治疗后12个月TIPS显著降低曲张静脉再出血率(14.6% vs. 45.7% ，P=0.01)，两组患者治疗后总生存率差异无统计学意义(85% vs. 89%,P=0.591)。由于该研究的纳入标准较宽泛(13%的患者治疗前有肝性脑病史)，且未使用专用覆膜支架，导致TIPS组患者治疗后肝性脑病的发生率要显著高于对照组(33% vs. 9%,P=0.01)。最近的一项单中心回顾性研究[24]纳入50例HVPG≥25 mmHg、需二级预防的肝硬化患者，对35例直接实施TIPS治疗(研究组)，对其余15例在内镜+药物治疗失败后行TIPS治疗(对照组)。两组患者治疗后24个月的生存率、曲张静脉再出血率及肝性脑病发生率分别为94.3%、66.7%(P=0.009)，8.6%、26.7%(P=0.143)及22.9%、20.0%(P=0.946)。

四、既往已接受非选择性β-受体阻滞剂(NSBB)一级预防失败者

一项纳入32个随机对照研究、3, 362例患者的荟萃分析结果表明，单独应用NSBB治疗可降低肝硬化患者的全因死亡率及首次出血的发生；与内镜下套扎比较，NSBB显著降低严重并发症的风险[25]。一项单中心研究对89例(34例既往接受NSBB治疗 研究组；55未接受NSBB治疗 对照组)肝硬化合并食管静脉破裂出血的患者给予药物联合内镜治疗，治疗后24个月，对照组全因出血率、曲张静脉再出血率、无移植生存率均明显优于研究组[26]。由此，2016版美国肝病协会指南推荐，对于已接受一级预防失败的肝硬化患者，可使用药物联合内镜治疗或覆膜支架TIPS治疗[3]。

五、持续对NSBB不耐受者

纳入7个随机对照研究、805例患者的荟萃分析显示，内镜下套扎+NSBB预防曲张静脉再出血的疗效与肝硬化的严重程度密切相关；对于Child A级患者，与单独NSBB比较，联合治疗可以显著降低曲张静脉再出血率，但没有提升生存率；对于Child B/C级患者，与单独内镜下套扎比较，联合治疗可以显著降低再出血率和死亡率[27]。由此，2018版欧洲肝病协会指南推荐，对NSBB持续不耐受者，可考虑行覆膜支架TIPS治疗[9]。

六、合并门静脉血栓(PVT)者

以往的研究发现，合并门静脉血栓的肝硬化患者其曲张静脉首次及再次出血率要明显高于无PVT者[28]；合并门静脉血栓者接受内镜下治疗至曲张静脉完全消除时间要明显长于无PVT者[29]、使用NSBB具潜在的致PVT可能[30]。至今，仅有两个来自中国的单中心随机对照研究比较了覆膜支架TIPS与内镜联合抗凝预防肝硬化合并PVT者曲张静脉再出血的疗效：TIPS显著降低了治疗后曲张静脉的再出血率、两组患者治疗后肝性脑病发生率及总生存率差异无统计学意义，TIPS治疗可显著增加门静脉的开通率[18, 21]。

七、合并粗大腔外侧支的胃食管静脉曲张者

对于预防胃食管曲张静脉(II型胃食管曲张静脉 GOV2或I型孤立性胃曲张静脉 IGV1)再出血，最新版的美国[2]、欧洲肝病协会指南[9]给出了不同的建议，前者推荐TIPS或球囊辅助逆行经静脉闭塞(BRTO)，后者则建议内镜下组织胶注射作为一线方案预防GOV2/IVG1再出血。文献[31]报道，65%～85%的GOV2/IGV合并胃肾或脾肾分流；内镜下注射组织胶后肺栓塞[32]、门静脉血栓[33]的发生并不少见。多个回顾性研究发现，超声内镜提示存在腔外粗大侧支是胃静脉曲张对内镜治疗应答不良的独立危险因素[34-35]。比较研究发现，对于胃静脉曲张破裂出血，TIPS联合BRTO的疗效明显优于单独BRTO治疗[36]。2019版的中国门静脉高压经颈静脉肝内门体分流术临床实践指南推荐，对出血得到控制的GOV2和IGV1患者，首选TIPS或/和BRTO联合预防曲张静脉再出血[37]。(B1级)

综上所述，“Early TIPS”显著提升了急性门脉高压性曲张静脉破裂出血伴高危治疗失败因素者的生存获益；在预防HVPG>20 mmHg、既往已接受一级预防失败、持续对非选择性β受体阻滞剂不耐受、合并门静脉血栓或粗大腔外侧支者曲张静脉再出血时，提前进行TIPS干预，是否是更佳的选择，有待于高质量的多中心随机对照研究来验证。