乳腺癌新辅助化疗疗效的MRI评价研究进展

彭舒怡 杨帆* 韩萍*

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，自20世纪90年代以来，我国乳腺癌发病率不断上升，现已达全球发病率的2倍以上，成为威胁我国妇女健康的重要因素[1]。近年来，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NAC）在乳腺癌的综合治疗中起到了重要的作用。NAC是一种针对局部进展期乳腺癌，在病人带瘤状态下进行的全身治疗。作为一种术前的治疗方案，NAC的主要优势是能够在术前缩小原发肿瘤的大小，最终使原本无法手术切除的病灶转变为可切除，或是将原本需要行乳房全切术者转变为保乳手术。在NAC中获得病理完全缓解（complete response on pathology,pCR）的病人，不仅能够减少后续手术和治疗带来的创伤，还能够获得良好的预后[2]。但乳腺癌是一种高度异质性疾病，病人的治疗效果会受到肿瘤分子亚型、治疗方案等多种因素的影响[3]。因此，及时评估NAC疗效、调整治疗方案是临床工作的重要环节。

目前评价NAC是否获得pCR，主要是在NAC结束后通过手术标本的病理分析来实现，但这种方法不能反映治疗早期的肿瘤变化情况，无法在治疗过程中实时监测肿瘤对化疗药物的反应。相较于术后病理，乳腺X线摄影、超声及MRI等影像检查具有很好的无创性及可重复性，能够在治疗的过程中对病人进行多次检查，通过前后对比判断肿瘤变化情况、药物治疗后的反应，并以此来早期预测pCR。因此，通过影像学评价NAC疗效成为目前研究的重点。

相较于乳腺X线摄影、超声等检查方法，MRI在检测乳腺癌以及评估NAC疗效方面具有较高的敏感性和准确性，通过不同成像技术，可以分别从形态学、血流动力学、代谢等多方面对NAC治疗反应进行评估[4]。此外，近年来随着计算机辅助诊断，包括纹理分析乃至影像组学等一系列影像分析及机器学习技术的发展，使得MRI在评估NAC疗效以及早期预测pCR中得到广泛应用。

1 肿瘤大小

肿瘤直径及肿瘤体积是目前评估NAC疗效最常用的指标。与其他的影像方法相比，MRI在评估肿瘤大小方面具有较高的敏感度及准确度，且与最终病理评估结果具有很好的相关性[4]。早在NAC第2周期后，pCR组与非pCR组肿瘤直径的变化就开始出现显著差异[5]，这表明肿瘤直径的变化是早期评估NAC疗效的重要指标。Hylton等[6]在美国高校放射影像网络 （ACRIN）6657/I-spy实验中，对216例接受NAC的局部进展期乳腺癌病人进行研究，发现与肿瘤直径变化相比，肿瘤体积的减少是早期预测肿瘤反应更有效的指标。而Choi等[7]的研究也得出了相似的结论，即肿瘤体积的减少是评估治疗后病理反应最准确的指标，其次才是肿瘤直径的变化。但也有一些研究者[8-9]指出，肿瘤直径在NAC早期并无显著变化，现有的证据并不能将肿瘤直径变化作为早期预测pCR的因素，仅依据肿瘤直径来评估NAC完成后肿瘤残余的准确度只有72%，分别有2%和28%的病人被低估或高估了残存肿瘤的大小。这两种截然不同的研究成果，很可能是由于肿瘤的高度异质性所致。肿瘤分子亚型、化疗方案、细胞分布均匀程度、崩解方式等多方面因素均会对肿瘤大小的测量造成影响。例如，有研究[10]表明肿瘤退缩模式与治疗前肿瘤的形态有关，而与治疗反应并无确切联系。因此，仅通过肿瘤大小改变来评估NAC疗效具有一定的局限性。

2 血流动力学

动态增强（DCE）-MRI是最常用的血流动力学检查方法，在静脉注射钆对比剂后进行影像的动态连续采集，利用组织T1值的变化曲线来反映病灶内的血流特征，并通过多种半定量或定量参数来分析组织内血管的密度、完整性及渗透性，阐明肿瘤内部的生物学变化，从而起到评估NAC疗效的作用[11]。

时间-信号强度曲线 (time-intensity curve,TIC)是DCE-MRI半定量分析的关键，根据强化特征的不同可以分成3种TIC类型：持续上升型、平台型和廓清型。Abramson等[8]利用计算机辅助系统，将肿瘤强化部分分割成若干个单体素，并对每一个体素所对应的强化曲线进行分析。经过1周期NAC后，发现廓清型曲线较治疗前所占百分比明显下降，且与pCR的发生具有显著的相关性。另一项针对肿瘤内部曲线构成的研究[12]表明，NAC治疗前平台型曲线所占百分比与pCR呈负相关，提示NAC治疗前平台型曲线占比越低则pCR的可能性越大。除了单纯对曲线形态进行研究之外，赵等[13]还对TIC曲线进行了进一步分析，将NAC前及2周期NAC后的最大线性斜率（Smax）、第2期强化程度和峰值强化程度进行比较，发现2周期NAC后各参数值均下降，与化疗前参数的差异均有统计学意义，其中以ΔSmax的pCR预测效能最高。

在定量分析中，DCE-MRI常采用Tofts双室模型，主要参数包括容积转移常数（Ktrans）、速率常数（kep）和血管外细胞外容积分数（ve），这些参数可以反映出肿瘤的血流灌注情况、微血管通透性以及对比剂在组织或组织间隙中分布的变化，从而对化疗药物的抗血管作用做出评估。Ah-See等[9]发现，在pCR病人中，化疗2周期后的Ktrans、kep等参数值显著降低，其中以Ktrans预测pCR的诊断效能最佳，而此时的病变直径还没有显著变化。在随后的研究[14]中，他们分析了DCE-MRI各项参数对肿瘤远期预后的预测价值，发现2周期NAC后Ktrans、kep数值越高，肿瘤早期复发率越高，而病人的无病生存率及总生存数越短。同样，Tudorica等[15]也发现Ktrans、kep和ve是早期预测pCR的良好指标，甚至在1周期NAC后就可以检测出显著变化。

3 水分子扩散运动

在恶性肿瘤中，细胞密度增高，细胞正常结构遭到破坏，细胞微环境中的水分子运动受到阻碍；而化疗药物可以杀灭肿瘤细胞，降低肿瘤组织中细胞密度，使组织间隙增大、水分子运动增强[16]。因此，利用MR影像参数评估NAC前后水分子运动的变化，也可以早期反映肿瘤的治疗效果，预测长期预后。扩散加权成像（DWI）是一种基于组织内水分子布朗运动的MR成像方法，它的主要指标是表观扩散系数（ADC），可以量化水分子的扩散运动，与组织内水分子扩散率成正比，直观地显示组织中水分子运动的强弱。有研究[16]表明，治疗前ADC值与肿瘤分级成反比，ADC值越高肿瘤的侵袭度越低。Park等[17]对治疗前肿瘤ADC值进行研究，发现治疗前pCR组的ADC值显著低于非pCR组，因此认为使用治疗前的ADC值就可以对化疗反应做出初步判断。另一项研究[18]也得出了相似的结论，即治疗前ADC值低者有更好的化疗反应。但大多数研究者认为治疗前ADC值在组间并无显著差异。这两种结论的差异很可能是由于b值选取、抑脂技术等扫描方法以及病人个体差异造成的[19]。因此，单纯使用化疗前ADC值来预测肿瘤化疗反应的准确性还有待评估。

目前，分析NAC治疗前后ADC值的变化仍是主要的研究方向。Ramirez-Galvan等[20]对每一周期NAC后肿瘤的ADC值进行连续测量，并计算每周期NAC后所得ADC值与治疗前ADC值的比值，发现pCR组第2、3、4周期NAC后的ADC比值均明显小于非pCR组，这表明从第2周期NAC后一直到NAC完成，ADC比值均可以用来预测pCR。Santamaria等[3]对NAC前后ADC比值变化的研究也得出了相似的结论，同时他们还指出这一结论适用于任何分子亚型的乳腺癌病人。

4 肿瘤细胞代谢

异常代谢是肿瘤细胞的重要特征之一。胆碱在高代谢的恶性肿瘤中含量显著增高，而在经过一系列治疗后，对药物敏感的肿瘤细胞遭到破坏，细胞代谢减低甚至死亡，组织内胆碱化合物显著下降。因此，MRS检测的胆碱峰常作为评价恶性肿瘤的重要手段。Kvistad等[21]在一项对胆碱峰定性测量的研究中最早得出NAC后胆碱峰消失可以作为评估NAC疗效的有效指标这一结论。此后Meisamy等[22]对16例接受阿霉素化疗的乳腺癌病人进行MRS研究，发现在第1次化疗24 h后，反应组的总胆碱含量[（tCho）24]明显降低，且 tCho 的变化[Δ（tCho）]在反应组与无反应组之间具有显著差异。Baek等[23]的研究也得出了相似结论，提示tCho的下降率可以用来区分反应组与非反应组。在随后的研究[24]中，他们进一步分析了tCho与肿瘤直径的关系，发现NAC早期pCR组tCho值的变化较肿瘤直径明显。这些研究结果均表明，tCho可作为早期预测化疗疗效的指标。

此外，氟代脱氧葡萄糖（FDG）也能够反映体内肿瘤的异常代谢。在肿瘤组织中，由于代谢旺盛，细胞对FDG的摄取明显增加，因此在18F-FDGPET/MRI中，除了获得常规的MR成像信息外，还能评价肿瘤局部FDG的浓聚程度，从而在代谢层面对肿瘤进行分析评估。Park等[25]的研究中分别计算了NAC前后肿瘤最大径的变化（ΔD）和标准摄取值的变化（ΔSUV），发现利用ΔD预测 pCR的准确度到达95.8%，而ΔSUV的准确度为62.5%。这一结果表明，单独使用18F-FDGPET虽然能从肿瘤代谢层面评估NAC疗效，但其准确度仍低于传统MRI。

5 肿瘤高阶特征

由于肿瘤的高度异质性，仅选取单一指标或参数对肿瘤化疗后的反应进行评估有其局限性，如何在MR影像中提取肿瘤的高阶特征并进行分析，是目前亟待解决的问题。

近年来大数据与医学影像辅助诊断技术的融合产生了新的图像分析方法——影像组学，它能够从图像中提取海量特征来量化肿瘤等重大疾病特征，有效地解决了上述由肿瘤异质性难以定量评估而带来的问题[26]。与传统医学影像分析不同，影像组学不一定需要对影像进行视觉解释，而是通过更多的高阶统计分析计算，并且将这些数据与病人其他的临床数据相结合，对这些海量的数据进行挖掘整理，从而发现可能提高诊断、预后和预测疗效准确性的相关因素[27]。基于以上优点，影像组学在MR影像高阶特征的提取和分析中具有重要的临床价值，并成为当今研究的热点和难点。

目前文献[28,29]报道中常见的计算机提取的图像特征包括：直方图强度、纹理特征、分形维等，通过这些特征性信息对肿瘤的异质性进行量化分析，从而反映肿瘤不同的生物学进程变化，并通过对比NAC治疗前后的变化，发现判断肿瘤治疗后反应及预后的敏感指标。Chamming’s等[28]通过对NAC前MR影像进行纹理分析，发现NAC前肿瘤的纹理特征在区分乳腺癌分子亚型（三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌）上具有一定优势，同时基于T2WI的纹理特征还能够作为非三阴性乳腺癌病人获得pCR的独立预测因子。在早期预测NAC治疗效果方面，Parikh等[29]针对治疗前、中、后3个时间点分别对MR影像进行纹理分析，对比各时期肿瘤的灰度分布和均匀性，发现所有病人在经过NAC后肿瘤的异质性均有所减低，且治疗后T2WI中均匀性增高、熵值减低能作为pCR的有效预测因素。该研究还指出，肿瘤内部纹理特征的变化要明显早于肿瘤大小变化。在针对肿瘤预后的研究中，Kim等[30]利用均匀性、熵等纹理参数来反映肿瘤内部的异质性特征，其对26例乳腺癌病人的术前MR影像进行纹理分析后发现，T2WI上具有较高熵值或增强后T1WI上具有较低熵值的病人，其无复发生存率较低。随后，他们将上述纹理参数与病人的临床及影像资料联合，构建出相关预测模型。

由此可见，通过影像组学方法对肿瘤的高阶特征进行分析可以很好地弥补传统形态学在评估肿瘤异质性方面的不足，能够对多种图像信息进行充分利用、挖掘和量化，并建立预测模型，从而在肿瘤发生形态学改变之前，对NAC疗效及肿瘤预后进行评估。

6 小结与展望

综上所述，从传统形态学到微观分子运动MRI在各方面均能早期评估、预测肿瘤的NAC治疗反应，为临床医生调整治疗方案提供依据，减少不必要的药物治疗。然而，也需要意识到各方面评估的局限性。传统的形态学评估虽操作简单易行，但形态学改变在NAC早期尚不明显，且不能有效利用已有的图像数据；影像组学方法虽能对图像进行个体化的精准分析，但目前尚未完全运用于临床；扫描技术对图像分析评估的准确性也具有较大影响。此外，乳腺癌是一种具有高度异质性的肿瘤，不同分子类型对化疗药物的反应往往也不尽相同。因此，如何针对不同分子类型选择合适的评估方法，将是今后的研究方向之一。随着MR各项技术的不断发展，其在NAC的疗效评价中将发挥越来越重要的作用。