TACE联合调强放疗对不可切除原发性肝癌的疗效研究

朱六玲 蔡陈枫 孟岩

肝癌在中国是发病率较高的癌症之一，60岁以下男性肝癌的发病率、死亡率大于肺癌和胃癌。与美国相比，中国肝癌病人预后差、生存期短[1－3]。肝脏血运丰富，存在双重供血，是易发生血行转移的主要器官。80%的肝癌病人在确诊时已失去手术机会，中位生存期仅3～9个月[4]。许多肝癌病人由于患有心脏病、高血压、糖尿病且身体虚弱，不能接受手术或者拒绝手术。而且有些肿瘤因生长位置、大小以及与周围危险器官毗邻等因素的限制，也较难进行手术切除[5]。经动脉化学栓塞（TACE）是通过肿瘤的供血动脉将化疗药物送至肿瘤部位以期杀灭肿瘤细胞，同时使用栓塞物碘油阻塞肿瘤的供血动脉，使肿瘤供血血管的内皮发生损伤，加速肿瘤组织发生缺血坏死。经化疗栓塞后肿瘤细胞显著坏死及凋亡，限制肿瘤细胞的生长，从而减少了肿瘤复发，显著改善病人生存期[6－7]。调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是在三维适形放疗基础上演变而来，特点是照射野的形状必须与病变（靶区）的形状一致，照射野内诸点的剂量能按要求调整，所以照射剂量分布也与靶区一致。调强适形放疗能够进一步提高肿瘤内剂量，降低正常组织的剂量和并发症，提高疗效[8]。本研究通过比较单纯TACE治疗组与联合治疗组病人之间的局部控制率、生存期及不良反应，为不可切除的原发性肝癌病人提供一种更有效的治疗选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年1月—2015年12月于上海东方肝胆外科医院就诊并接受治疗的98例不可切除的原发性肝癌病人，其中男66例，女32例，年龄 34～79 岁，平均（57.7±4.5）岁。 随机分为单纯TACE治疗组49例，TACE联合IMRT治疗组49例，2组年龄、性别差异无统计学意义 （t=0.774，P=0.438；χ2=0.725，P=0.405）。 所有入组病人按照卫生部2011年版《原发性肝癌的诊疗规范》制定的临床诊断标准确诊，其中65例病人由肝脏穿刺组织病理学证实，其余经MRI或PET/CT诊断。按照肝硬化Child－Pugh肝功能分级标准将其分为A级58例，B级40例。纳入标准：①所有入组病人卡氏评分均＞60分，无腹水。②肾功能正常，凝血功能正常或经治疗后得以纠正，无门静脉主干完全阻塞。③肿瘤数量≤3个，肿瘤直径≤6 cm。排除标准：①出现严重的肝细胞黄疸或者肝功能衰竭，大量腹水；②不能控制的严重感染；③严重的无法纠正的凝血功能障碍，有出血倾向者；④出现全身广泛转移者。所有病人均同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE治疗 首先经皮股动脉穿刺插管，在美国GE公司－Innova4100数字减影血管造影（DSA）设备引导下常规选择腹腔干、肠系膜上动脉造影，明确肿瘤的供血动脉后，根据肿瘤的位置、大小以及肿瘤周围血管分布情况，将导管插管至肝固有动脉或肝左、右动脉以确定肿瘤供血动脉，并注入化疗药物和碘油对肿瘤进行栓塞。TACE化疗药物包括 40～60 mg 顺铂，8～10 mg 丝裂霉素，50～70 mg表阿霉素和750～1 000 mg 5－氟尿嘧啶，然后加入40%碘化油5～40 mL，碘油具体用量依据肿瘤位置、大小、数量、动静脉瘘、门静脉情况酌情使用，但最大用量应≤40 mL，可根据具体情况酌情加用明胶海绵，间隔 3～4周行第2次TACE术，共栓塞1～3次。

1.2.2 TACE联合IMRT治疗 病人于TACE术后2～3周再行IMRT。采用美国MED－TEC有限公司的真空体垫固定，应用飞利浦16排大孔径CT－SIM模拟定位机进行定位，管电压120 kV，管电流250 mA，层厚5 mm，无层间距，螺距1，螺旋扫描。应用CORVUS 3.0/5.0逆向治疗计划系统，采用带有MIMiC多叶调强准直器的ELEKTA Synergy加速器进行治疗，剂量 1.8～2.5 Gy/次，5 次/周，总剂量 40～60 Gy/20～28次。全肝照射剂量低于30 Gy，胃肠道剂量低于25 Gy。

1.3 随访与评价 2组病人在治疗完成后3、6、12、18、24个月时复查上腹部增强CT或MRI，并检查肝肾功能、血常规、血生化、甲胎蛋白（AFP）以及癌胚抗原（CEA）、CA－125、CA－199、CA153 等，以观察肿瘤治疗后局部控制效果、全身进展以及放疗的副作用。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版对单纯TACE治疗组及联合IMRT治疗组进行疗效评价，分为疾病进展（progressive disease，PD）、疾病稳定（stable disease,SD）、部分缓解（partial response,PR)和完全缓解（complete response,CR)。治疗总有效率为CR率与PR率之和。截至病人死亡日期或2017年12月31日，查看肝肿瘤的局部控制率、总生存期 （overall survival，OS）、 局部无进展生存期（local progression－freesurvival，LPFS）及不良反应。OS 定义为从治疗开始至任何原因引起死亡的时长。LPFS定义为从治疗开始至目标病灶出现进展或死亡的时长。不良反应评价采用后期放射损伤评分标准(RTOG/EORTC），分为早期放射反应（如乏力、胃肠道反应、白细胞减少等）和晚期放射反应（如放射性肝损伤、骨髓抑制等）。

1.4 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件对数据进行分析。计数资料以%表示，2组间比较采用χ2检验。采用Kaplan－Meier法绘制生存曲线，2组间生存指标比较采用log－rankχ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访 截至2017年12月31日，共有53例病人死亡（TACE组死亡31例，TACE联合IMRT组死亡22例），45例病人生存。随访时间为1.0～24个月，中位随访时间12个月。

2.2 2组疗效比较 2组病人治疗结束后3个月时，49例TACE联合IMRT组中CR 11例（22.5%），PR 34 例（69.3%），SD 3 例（6.1%），P D 1 例（2.1%），治疗总有效率为91.8%；49例单纯TACE治疗组中CR 9 例（18.4%），P R 29 例（59.2%），SD 8 例(16.3%)，PD 3例（6.1%），治疗总有效率为77.6%。TACE联合IMRT组的治疗总有效率高于单纯TACE治疗组（χ2=7.487，P=0.004）。 单纯 TACE 治疗组肝癌病人的6、12、18、24 个 月 生 存 率 分 别 为 84.6% （33/49）、59.2%（29/49）、53.1% （26/49）、36.7% （18/49）；TACE联合 IMRT治疗组生存率依次为 89.7%（44/49）、71.4%（35/49）、61.2%（30/49）、55.1%（27/49）。 联合治疗组的2年生存率高于单纯TACE治疗组 （χ2=3.799，P=0.043）。单纯TACE治疗组和TACE联合IMRT组的疾病LPFS均为0～24个月，平均分别为9.4、12.3个月，中位生存时间分别为12.0、20.0个月。 TACE联合 IMRT组的 OS（图1）和LPFS（图 2）均高于单纯 TACE 治疗组（χ2=4.31，P=0.039；χ2=3.928，P=0.047）。

图1 肝癌病人TACE和TACE联合IMRT治疗组OS曲线

图2 肝癌病人TACE和TACE联合IMRT治疗组LPFS曲线

2.3 2组不良反应比较 早期出现的不良反应表现为中性粒细胞减少、血小板减少、肝肾功能损伤、胃肠道不良反应（包括恶心、食欲减退等）。联合治疗组0～1级中性粒细胞减少和血小板减少的发生率均高于单纯TACE治疗组 （均P＜0.05），2组均未出现2～4级反应。2组间0～2级肝肾功能损伤和胃肠道不良反应的发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05），且均未出现 3、4级反应，见表 1。

3 讨论

多数肝癌病人在临床确诊或治疗时已属中晚期，而且绝大多数肝癌病人合并有肝硬化、肝功能损害、脾功能亢进等并发症，总体治疗效果较差，手术切除率很低[9-10]。TACE是治疗不能切除的原发性肝癌的主要手段之一。IMRT能够实现高剂量分布的形状与肿瘤靶区的形状高度一致。虽然IMRT早期出现的不良反应有所增加，但TACE和IMRT联合后既能把肝部肿瘤的动脉血供阻断，还能给予肝部肿瘤高剂量的射线照射，生存率、中位生存时间、LPFS均有明显提高[11]。本研究探讨TACE联合IMRT治疗相比单纯TACE治疗的疗效优势，研究结果与Zhao等[11]的结果一致。这为TACE联合IMRT治疗不可切除的原发性肝癌提供一定的依据。

表1 2组病人不良反应发生率比较%（例）

Zhang等[12]分析了TACE术后接受IMRT治疗的54例不可切除的肝细胞癌病人，以评估OS、肿瘤反应和治疗相关毒性，结果显示在完成IMRT后3个月，20.4%的病人完全缓解，64.8%的病人获得了部分缓解。中位OS为 20.2个月（95%CI：8～631.9个月），1、2、3年生存率分别为 84.6%、49.7%和 36.7%。在IMRT治疗期间和第1个月，10例（18.5%）病人发生了3级血液学毒性反应，3例（5.6%）发生了3级肝毒性反应。没有病人出现4级或5级毒性反应，也未发现放射性肝病。结果表明采用TACE后IMRT对不可切除的肝癌病人有很高的安全性和良好的临床疗效。本研究联合治疗组的治疗总有效率较高（91.8%），但 1年生存率（71.4%）低于上述研究，上述研究3级及以上不良反应发生率较高，而本研究未发现3级及以上不良反应。造成2项研究结果不同的原因可能是两者样本量相差较大，而且本研究的样本量相对较多。国内还有相关研究发现，TACE联合IMRT治疗对于有门静脉癌栓的病人有疗效优势，如于等[13]回顾性分析63例原发性肝癌伴门静脉癌栓病人，所有病人先行TACE治疗1～3次，然后射频消融治疗肝内原发灶，最后采用IMRT针对门静脉癌栓行外照射治疗。放疗结束后6～8周观察癌栓及肝内肿瘤的近期疗效，随访1、2、3年生存率观察远期疗效，对可能影响预后的因素进行分析。近期疗效中门静脉癌栓CR 9例（15.0%），PR 36 例（60.0%），SD 10 例（16.7%），PD 5 例（8.3%），癌栓治疗有效率为75.0%；肝脏原发肿瘤CR 19例（31.7%），PR 30 例（50.0%），SD 6 例（10.0%），PD 5例（8.3%），肝内肿瘤治疗有效率为 81.6%。1、2、3年生存率分别为73.3%、45.0%、27.0%。

张[14]将72例原发性肝癌病人分为TACE治疗组和TACE联合IMRT治疗组，比较2组病人近期疗效、不良反应以及生存率，结果显示TACE联合IMRT治疗组近期疗效总有效率为80.49%，显著高于TACE治疗组 （58.06%）；TACE联合IMRT治疗组的生存情况显著优于TACE治疗组；2组病人主要不良反应（胃肠道反应、发热、转氨酶升高以及骨髓抑制）发生率差异均无统计学意义。上述研究仅仅观察近期疗效有效率、生存情况，没有进行LPFS统计。该研究表明TACE联合IMRT治疗组与单纯TACE治疗组病人的肝肾毒性、胃肠道反应、粒细胞减少等不良反应的差异均无统计学意义。该结论和本研究结果不一致，这可能与病人的肝肿瘤的位置、大小、数量和照射剂量不同有关。

本治疗研究中仍存在一些不足，例如实验设计中TACE和IMRT先后顺序，治疗方法中TACE和IMRT两者治疗时间间隔以及TACE介入治疗次数、IMRT放疗照射剂量的确定、分割次数选择等，以上均有待于今后临床研究的进一步完善。总之，与单纯TACE相比，联合IMRT治疗在近期疗效、生存率、临床等方面获益更多。TACE联合IMRT治疗为不可切除的肝癌病人提供了一种安全性和有效性高、微创、不良反应少的治疗方法，具有重要的临床应用价值及治疗意义。