记忆力减退老年人脑白质网络研究

任庆国 梁兵 谭东 赵帅 杨志成 韩一君 孙珊珊 孟祥水

主观性记忆力减退 （subjective memory decline,SMD）在老年人中极常见，是进展为轻度认知障碍甚至早期阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）的高风险因素[1]。近年研究表明SMD病人较无记忆力减退的健康对照组（healthy control,HC）的部分脑结构发生了改变，如海马、内嗅下区体积[2]，但这些研究只是基于颞叶区域，而其他脑区的微结构是否也有改变目前尚不清楚。

扩散张量成像（DTI）目前已成为研究脑白质网络的重要手段[3]，它可以获取活体脑白质及网络连接的重要信息，在研究活体解剖结构及脑区功能连接中发挥着越来越重要的作用。图论法是研究脑白质网络拓扑结构的重要方法[4]，这些脑白质网络体现了具有一定特征性的拓扑属性，如小世界的组织原则。概率纤维束示踪技术（probabilistic fiber tractography,PFT）和图论法已广泛用于神经系统疾病研究，如AD、多发性硬化、脑外伤等。SMD病人脑白质微结构连接通路及局部脑白质网络的改变尚未见文献报道，本研究旨在比较SMD病人与无主观记忆力减退HC组的脑白质网络属性差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本项前瞻性研究随机筛选2017年9月—2018年3月期间在山东大学齐鲁医院 （青岛）接受住院治疗的老年病人，参照既往文献资料[5]判断其近来记忆力较前是否有减退，如有减退则认为被试伴有SMD，如无记忆力减退则认为被试无SMD。最终纳入：32例伴有SMD的老年人，年龄59～75 岁，平均（67.2±6.2）岁，男 17 例，女 15 例，受教育程度（4.6±2.0）年；28例无SMD的老年人作为HC组，年龄 61～75 岁，平均（68.4±4.4）岁，男女各 14 例，受教育程度（5.0±1.9）年。2组年龄、性别及受教育程度差异无统计学意义（t=－0.607，χ2=0.571，t=－0.653；P分别为0.55、0.81和0.52）。所有被试均否认既往神经及精神病史。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有被试均签署知情同意书。

1.2 设备与方法 采用3.0 TPhilips Ingenia MR设备，dStream头颅专用线圈，扫描范围包括全脑。T1WI采用3D梯度回波序列行矢状面扫描，扫描参数：视野（FOV）=250 mm×250 mm×180 mm，体素=1.1 mm×1.1 mm×0.6 mm，重复时间（TR）及回波时间（TE）均采用机器默认的最短时间，激励次数=1，翻转角=8°，重建矩阵=240，扫描层数=300。DTI序列扫描参数：FOV=210 mm×219 mm×132 mm，体素=2.0 mm×2.0 mm×2.2 mm，TR及TE均采用机器默认的最短时间，激励次数=2，翻转角=90°，重建矩阵=112，双 b 值（0，1 000 s/mm2）共 33 个扩散方向，全脑60层横断面扫描。

1.3 大脑白质网络构建 DTI影像预处理在脑扩散图像分析软件（pipeline for analyzing brain diffusion images,PANDA）上完成，将年龄、性别和受教育水平设为协变量。PANDA是一种基于脑功能MRI软件库的扩散成像并行处理工具[6]，该后处理过程包括去颅骨、涡流和头动校正、部分各向异性（FA）值计算、纤维方向估计的概率分布。参照文献[7]定义网络节点和边，即根据脑灰质自动解剖标记（automated anatomical labelling,AAL）的图集将全脑划分为90个区域，每一个区域代表一个网络节点；边的定义是由节点间概率纤维束连接得出，计算每一个节点与另外89个节点间的概率性连接，根据最大概率得出可能性的纤维束，其中纤维、权重及连接参数的设定参照以往文献[8]。

1.4 网络属性分析 网络拓扑属性分析在基于图论的网络连接分析软件 （graph theoretical network analysistoolbox,GRETNA）[9]上完成（http://www.nitrc.org/projects/gretna）。网络矩阵阈值参照文献[10]设定为5%～50%，间隔5%，共计10个阈值，阈值定义为网络中的实际边数与最大可能边数之比。计算全局和节点水平的网络属性，全局网络属性参数包括：平均聚类系数（mean clustering coefficient,Cp）、特征路径长度（characteristic path length,Lp）、标准化特征路径长度（γ）、标准化最短路径长度（λ）、小世界性（ζ）、全局效率（global efficiency,Eglob）和局部效率（local efficiency,Eloc）；节点网络属性参数包括：节点效率 （nodal efficiency，Ne）和节点最短路径长度（nodal shortest pathlength，NLp）。 当 γ＞＞1 且 λ ≈1时，脑网络具有小世界的特点[4]。每个网络节点在每个网络矩阵阈值下均对应获得一个Ne和一个NLp，即每个节点产生了10个Ne和10个NLp，分别计算10个Ne的平均值和10个NLp的平均值，将AAL的每个节点赋上对应的平均值即获得Ne和NLp的脑映射图。

1.5 统计学分析 采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，2组间进行方差齐性检验后行独立样本t检验。计数资料以例表示，2组间比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 网络矩阵阈值与脑全局网络属性参数的关系 随着网络矩阵阈值设定的增大，SMD组和HC组全局网络属性 Cp、γ、ζ值呈减小趋势；λ值在10%～25%的阈值范围出现峰值，Lp值在全部阈值范围基本保持不变。2组间γ、ζ、λ和Lp差异均无统计学意义（均P＞0.05）；当阈值设定为5%、30%和35%时，SMD组Cp值低于HC组（均P＜0.05），详见表1。

2.2 脑网络小世界性 SMD组和HC组脑白质网络的 γ＞＞1（SMD：3.65±0.77，HC：3.74±0.79），λ≈1（SMD：1.35±0.03，HC：1.35±0.04）， 均具有小世界性特点。随着网络矩阵阈值的升高，2组的小世界性逐渐降低（图 1），其中SMD组的ζ值从 6.01±0.65降至 1.76±0.38；HC 组由 6.22±0.61 降至 1.92±0.47。

2.3 全局网络效率属性 SMD组和HC组的Eloc差异均有统计学意义（均P＜0.05）。2组间Eglob差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表2。随着网络矩阵阈值的升高，2组的局部效率在10%阈值下出现峰值后逐渐降低（图2），其中SMD组的Eloc值从峰值 0.038±0.005 降至 0.025±0.003；HC 组的 Eloc值由峰值 0.043±0.003 降至 0.028±0.004。

2.4 节点水平网络属性 根据节点属性的脑映射图所示，SMD组除枕上回、枕下回、顶叶上回的Ne较HC组增大外，其余节点的Ne均较HC组不同程度降低（图3）；而SMD组除额上回眶部及内侧部、额下回眼睑部及眶部、枕上、枕中及枕下回、角回和颞上回的NLp较HC组减低外，其余节点SMD组均较HC组增大（图4），其中2组间左侧额下回岛盖部及三角部、扣带回及旁扣带回、后扣带回的Ne差异均有统计学意义（均P＜0.05）；左侧额上回背外侧部、额下回岛盖部、脑岛及后扣带回的NLp差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

3 讨论

早期DTI的应用研究是利用勾画兴趣区（ROI）进行数据测量[11]，这种方法操作简单，但具有较大的主观因素，如何使ROI的选取在不同病人的空间位置上保持完全一致具有极大困难。后来有研究者[12]提出了基于体素的形态学分析 （voxel based mor-phometry,VBM）方法，采用SPM软件对各向异性分数（FA）图和平均扩散率（mean diffusivity，MD）图进行统计分析，但SPM缺乏图像的标准化模板。近年来DTI的图像后处理常采用更加科学合理的方式进行，利用PFT和图论法进行DTI后处理解决了上述方法不足，即先将每个被试的DTI与各自T1WI进行配准，然后将被试T1WI和标准空间的T1WI进行配准，这样每个被试的DTI即配准到标准空间，使得纤维束的追踪更加客观和标准化。

表1 不同网络矩阵阈值下2组被试的脑全局网络属性参数比较

图1 2组在不同网络矩阵阈值下的小世界性变化曲线

图2 2组在不同网络矩阵阈值下的局部效率变化曲线

图3 Ne脑映射图示HC组（a）和SMD组（b）10个阈值下的Ne平均值。SMD组额下区及扣带区红色较HC组变浅（数值变小）。

图4 NLp脑映射图示HC组（a）和SMD组（b）10个阈值下NLp的平均值。SMD组额下区及扣带区蓝色较HC组变浅（数值增大）。

SMD是一种自我感觉记忆力减退而没有标准化神经生理学测试的客观结果，老年人中主观性记忆力减退被认为是发展为AD的风险因素，越来越多的神经影像学研究提示SMD病人脑结构及脑功能发生了改变，这些改变与AD病人的脑改变有些一致性[13]。然而SMD病人脑改变的神经机制尚不明确，本研究在于探索SMD病人脑网络的改变，基于脑网络层面探索与记忆力相关的脑改变。以往研究认为老年女性病人及受教育程度低的病人经常出现主观性记忆力减退[14]。尽管本研究中2组间年龄、性别及受教育程度差异无统计学意义，但在分析2组间的脑网络属性结果是将其控制为协变量。利用PFT和图论分析，结果显示SMD病人脑网络呈现典型的小世界特性，与人脑常规的小世界组织原则一致，尽管2组间的小世界性差异不显著，但是当阈值设定为5%、30%和35%时SMD组的Cp较HC组明显减低。Cp是整体网络局部信息传输效率的度量指标[15]，反映了全脑局部网络的平均连通效率，本研究结果显示主观记忆力减退病人脑结构连通效率减低。

表2 2组被试不同阈值下网络效率属性比较

以往的脑白质网络研究[16]结果提示儿童后期脑网络Eglob明显增加，而在青少年期Eloc快速增加，因此脑白质导致的记忆力减退可能与脑白质网络的效率相关。本研究结果显示SMD病人的Eglob无明显改变，但是Eloc较HC组明显减低，据我们所知，这2个网络属性反映了网络中不同节点之间信息传输的整体能力，是并行信息处理能力的综合指标，本研究结果表明SMD病人皮质区域连接能力减低。

楔叶、楔前叶和后扣带回被认为与AD病人情节记忆的信息传输相关[17]，本研究结果显示SMD组后扣带回和额下回岛盖部的Ne较对照组减低，而节点NLp较对照组增加。节点效率的降低提示这些白质连接区域可能存在神经退变，进而对SMD病人的信息传递与功能整合产生负面影响。

本项研究尚存在一定不足。首先，被试主观记忆力减退缺乏客观的神经生理学测试；其次，被试数量相对偏少；另外，某些MRI参数没有完全固定，但由于主观性记忆力减退也是一种评价指标且既往有文献报道，某些MRI参数的不固定是设备根据自身条件做出的极小范围内的调整，可能并不会在2组间产生大的差别。

总之，主观性记忆力减退病人脑白质网络仍具有人脑白质网络小世界的一般特点，但其脑网络局部节点传输效率减低。本研究结果表明主观记忆力减退与后扣带回及额下回岛盖部和其他节点间的功能连接降低有关。