恶性肿瘤继发结核病患者的临床特征及相关因素分析

廉娟雯 许家玲 华涛 丁洁 樊宇

作者单位：710100 西安市胸科医院肿瘤科

2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告显示，我国活动性肺结核患者中60岁以上老年患者占48.8%[1]。同时，随着年龄的增加，大部分恶性肿瘤的发病率升高，成为人群死亡的首要原因和主要的公共健康问题[2]。近年来，恶性肿瘤诊治水平的提高，使患者生存时间明显改善，加之恶性肿瘤患者特殊的自身免疫状况[3]，恶性肿瘤后继发结核病的患者不断增加。结核病与恶性肿瘤的病因、组织病理学变化、临床进程、治疗与预后迥然不同，但临床症状、影像学表现及实验室检查结果间又有相似性，特别是肺结核与肺癌[4-5]。临床治疗过程中，及时准确地判断恶性肿瘤患者是否并发结核，对正确选择治疗方案、减少经济花费及预后改善均有重要意义。为此，笔者以恶性肿瘤确诊后继发结核病的患者为研究对象，观察其临床特征及继发结核病的相关影响因素，以期为该类患者的诊治提供参考依据。

资料和方法

1.一般资料：选取西安市胸科医院2014年1月至2018年6月收治的确诊为恶性肿瘤后继发结核病的患者163例作为观察组。患者入选标准为确诊恶性肿瘤时影像学及实验室检查无结核发病依据，恶性肿瘤病史超过6个月后出现症状变化、经影像学检查及实验室检查确诊结核，患者临床资料完整。剔除诊断恶性肿瘤同时怀疑结核病或确诊结核病的患者及诊断两种及以上恶性肿瘤的患者。选取同期临床资料完整的100例单纯结核病患者和100例单纯恶性肿瘤患者作为对照。各组患者均诊断明确，排除严重肝、肾、心、肺功能不全者，以及免疫系统疾病和精神疾病患者。既往接受肿瘤治疗的定义为接受手术、化疗、放疗、靶向治疗、内分泌等指南推荐、疗效确切的治疗方式，对症治疗不包括在内。

2.诊断标准：(1)结核病诊断：以下两项检出任何一项即确诊：①组织病理学证实；②病原学证实。病原学阳性结果参照《WS 288—2017 肺结核诊断》标准中涂片阳性、抗酸杆菌分离培养阳性及结核分枝杆菌核酸检测阳性的规定。临床上经鉴别诊断排除其他肺部疾病，同时具备结核病影像学表现、临床表现及综合判断标准之一者，为临床确诊患者[6-9]。(2)恶性肿瘤的诊断：组织学或细胞学查到相应的恶性肿瘤细胞。

3.结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)：严格按照 T-SPOT.TB 试剂盒(购自英国Oxford Immunotec公司)的操作规范检测 A、B 抗原对T细胞的刺激反应。以早期分泌靶抗原6(ESAT-6)或培养滤液蛋白10(CFP-10)检测孔任一个达到以下标准判定为阳性：如果空白对照孔斑点数<5个，以检测孔斑点数减去空白对照孔斑点数≥6个为阳性；如果空白对照孔斑点数≥6个，以检测孔斑点数>2倍的空白对照孔斑点数为阳性。根据A和B抗原阳性反应类型分为A+B+、A+B-、A-B+和A-B-等4种T-SPOT.TB反应类型，按照试剂盒对T-SPOT.TB阳性的判定，将出现A+或B+或A+B+的患者都判读为T-SPOT.TB反应阳性。

4.结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验：PPD(50 IU/ml)0.1 ml前臂皮内注射72 h后观察结果，判断标准：浸润硬结平均直径<5 mm为阴性，>5 mm 为阳性。试剂购自北京祥瑞生物制品有限公司。

5.结核抗体检测：采用酶联免疫吸附试验。添加洗涤液后，观察膜上斑点情况确定检测结果，膜上出现红色斑点则为阳性，否则为阴性。结核抗体检测试剂购自武汉康珠生物技术有限公司。

结 果

1.基本情况：观察组患者平均年龄高于单纯结核病组，差异有统计学意义。两组患者血红蛋白和白蛋白水平，以及性别构成和吸烟者构成比差异无统计学意义。在临床症状方面，观察组患者更易出现乏力、发热、体质量减轻等症状，见表1。观察组患者的恶性肿瘤以肺癌最为常见(36.20%，59/163)，其次为血液系统恶性肿瘤(14.72%，24/163)、乳腺癌(12.88%，21/163)、结直肠癌(11.66%，19/163)。观察组以肺结核最多见(47.85%，78/163)，其次为浆膜腔结核(15.95%，26/163)。

2.结核病诊断：观察组患者结核病首次诊断率为31.90%(52/163)，明显低于单纯结核病组的62.00%(62/100)，差异有统计学意义(χ2=22.86，P=0.000)；观察组有29.45%(48/163)的患者需3次及以上就诊才能明确诊断，明显高于单纯结核病组的11.00%(11/100)，差异有统计学意义(χ2=12.12，P=0.000)。观察组患者PPD试验阳性率明显低于B组，而病原学和(或)病理诊断阳性率明显高于单纯结核病组，差异均有统计学意义，见表2。

表1 各临床指标在观察组患者与单纯结核病患者间的比较

表2 不同结核病检测方法检测观察组患者和单纯结核病患者阳性情况比较

表3 各临床指标在观察组患者与单纯恶性肿瘤患者间的比较

注表中括号外数值为患者例数，括号内数值为构成比(%)

3.恶性肿瘤患者继发结核病影响因素：单因素分析显示，年龄≥60岁、既往有结核病病史、肿瘤分期差、既往未接受肿瘤治疗及既往曾接受化疗的恶性肿瘤患者易继发结核病，见表3。

讨 论

肿瘤发生发展的过程是机体多种细胞免疫、固有免疫和适应性免疫同时参与的复杂免疫生物学过程，而细胞免疫在其中发挥着极其重要的作用[10]。结核病是T细胞介导的保护性免疫反应和病理学免疫反应调控失衡的免疫疾病，机体的免疫功能尤其是细胞免疫状态也是诱导发病、疾病进展的重要生物学因素[11-12]，相同的发病机制使得恶性肿瘤并发结核病患者增加[13]。Simonsen等[14]和Nalbandian等[15]发现肺结核患者并发肺癌、胸膜间皮瘤、霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤的概率高于正常人群，结核病变或可促进恶性肿瘤的发病。柴梅等[16]研究发现，恶性肿瘤患者肺结核的患病率明显高于正常人群。我国人群结核感染率高，结核病临床特征多样、影像学表现不典型[17]，病原学诊断阳性率偏低、免疫学实验室检查只能作为辅助诊断依据[8]，这些因素都增加了恶性肿瘤继发结核病患者诊治的困难。分析恶性肿瘤继发结核病患者的临床特征，探索其相关因素，可帮助我们更好地认知这种共病现象，改善此类患者的诊治。

笔者研究发现，恶性肿瘤继发结核病患者平均年龄高于单纯结核病患者，这与Yong等[18]对肺癌并发肺结核患者的研究结果相同，提示高龄肿瘤患者易并发结核病。而张君国等[19]发现肺癌并发肺结核患者与单纯肺结核患者比较，年龄未见差异。在临床症状方面，相对于单纯结核病患者，恶性肿瘤继发结核病患者乏力、发热等全身症状较明显，考虑与恶性肿瘤本身高消耗及恶性肿瘤治疗后药物不良反应对机体的影响有关。笔者进一步分析了恶性肿瘤继发结核病患者原发恶性肿瘤的情况，发现肺癌最为常见，其次为血液系统恶性肿瘤、乳腺癌、结直肠癌等；恶性肿瘤继发结核病以肺结核最多见，其次为浆膜腔结核。此结果可能受本院收治患者种类及研究所用样本的影响，但提示对于治疗效果好、生存期较长或全身免疫状态差的恶性肿瘤患者，若发现肺部新发病变及浆膜腔积液，不能只惯性考虑转移及感染，特别是有结核疑似症状时，要进一步排除是否继发结核。

笔者研究发现，与单纯结核病患者相比，恶性肿瘤患者继发结核病的确诊需更多的就医次数，耗费时间多。究其原因，恶性肿瘤与结核病在临床症状、影像学表现等方面具有很高的相似度，在诊断中容易相互掩盖，漏诊率相对较高，辅助诊断可能会造成一部分患者误诊或者漏诊[20]。笔者进一步比较了相关结核病实验室检查在不同患者中的诊断情况。恶性肿瘤继发结核病患者PPD试验阳性率明显低于单纯结核病患者，而结核抗体检测和T-SPOT.TB检测在恶性肿瘤继发结核病患者和单纯结核病患者中的阳性率无明显差异，此结果与笔者前期研究结果相吻合[21]，提示PPD试验可能受患者免疫状态的影响，在恶性肿瘤继发结核病患者中阳性率明显低。T-SPOT.TB及结核抗体检测在辅助结核病诊断上不受患者原发恶性肿瘤的影响。病原学及病理学作为临床确诊的金标准，对于恶性肿瘤继发结核病患者的诊断至关重要。本次研究发现，恶性肿瘤继发结核病患者与单纯结核病患者比较，通过病原学或(和)病理学最终得到确诊者比例较高。

随着恶性肿瘤治疗后生存期的延长，恶性肿瘤患者的共病现象越来越被重视。一项丹麦研究显示[22]，恶性肿瘤患者结核病发病的总校正危险比(aHR)为2.48(95%CI：1.99～3.10)。结核病发病风险最高的分别为消化道肿瘤(aHR=8.12，95%CI：4.33～15.22)、烟草相关肿瘤(aHR=5.01，95%CI：3.37～7.44)和血液肿瘤(aHR=4.88，95%CI：2.27～10.48)。在恶性肿瘤诊断后的第1年内，结核发病的风险明显升高(aHR=4.14，95%CI：2.88～5.96)，接受细胞抑制剂治疗或放疗的恶性肿瘤患者结核病发病风险增加了6.78倍。Fang等[23]分析了胃癌患者继发结核病的临床数据，发现老年、男性、并发糖尿病、并发慢性阻塞性肺疾病为胃癌患者继发结核病的危险因素；而肿瘤治疗方式与继发结核病无明显相关性。笔者研究发现，年龄≥60岁、既往有结核病病史、肿瘤分期差、既往未接受肿瘤治疗的恶性肿瘤患者易继发结核病。究其原因，既往有结核病病史的恶性肿瘤患者会因为肿瘤本身或抗肿瘤治疗造成机体免疫力低下而使之前稳定的结核病灶复燃[24]；分期差的恶性肿瘤及未正规治疗的恶性肿瘤均可因肿瘤的影响而形成机体的高消耗状态，从而增加并发其他疾病的风险。近年来，恶性肿瘤诊治进展日新月异，新的治疗方式不断出现，但手术、化疗、放疗仍是恶性肿瘤的常规治疗，故本研究也将此3种应用最为广泛的治疗方式作为分层因素，观察不同治疗与患者继发结核病之间是否存在关联。通过统计分析，笔者发现既往接受化疗与患者继发结核病相关。这可能是因为化疗作为全身治疗，化疗药物会影响患者全身免疫状态，造成结核病发病率增高。手术及放疗只是局部治疗，对患者全身免疫状态影响小，故既往手术及放疗并不与患者继发结核病相关。

综上所述，本次研究发现恶性肿瘤继发结核病患者年龄较单纯结核病患者大，结核病首次诊断率低，辅助检查与普通结核病患者有差异，多依据病原学及病理检查确诊。年龄≥60岁、既往有结核病病史、肿瘤分期差、既往未接受肿瘤治疗及既往曾接受化疗这些因素与恶性肿瘤患者继发结核病相关。本研究不足之处在于所纳入的患者数量相对较少，且可能受本院收治患者种类的影响，研究所得结果有偏倚，还需扩大样本量再验证，并进行多因素分析。