儿茶酚胺敏感性多行性室性心动过速的研究进展

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)是一种由心肌钙离子(Ca2+)失调引起的罕见遗传性离子通道病，其特征表现为由活动或情绪激动诱发的室性心动过速[1]。人群中发病率约为1/10 000，平均发病年龄为7～9岁，心脏骤停可能为CPVT的首发症状，是儿童和青少年猝死的重要原因之一，因此应高度重视CPVT患者的早期诊断及治疗[2]。本文介绍目前关于CPVT遗传学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗的研究进展。

1 遗传学及发病机制

CPVT是一种遗传性疾病，1999年Swan等[3]首次确定了其与染色体之间的关系。2001年有学者发现RyR2基因点突变可导致CPVT1，表现为常染色体显性遗传[4]。同年，Lahat等[5]发现CASQ2基因点突变可导致CPVT2，并且可解释某些临床少见的常染色体隐性遗传的 CPVT。

RyR2是一种同源四聚体蛋白质，含有20 000个氨基酸，构成了哺乳动物横纹肌中最复杂的离子通道[6]。 迄今为止，学者们发现了160多个RyR2 基因突变位点，其中p.Arg169Gln被认为是亚洲人CPVT的常见突变位点[7]。RyR2基因编码的兰尼丁受体为心肌肌浆网膜上的Ca2+通道，能调节胞浆内游离Ca2+浓度的平衡，从而影响兴奋收缩耦联。静息状态下，肌浆网正常释放Ca2+，但在运动或情绪激动时，肌浆网内Ca2+浓度突然增加，当RyR2基因突变时，该通道对Ca2+的敏感性增加或阈值降低，胞浆内较低浓度的Ca2+即可激活Ca2+通道，诱发Ca2+的大量释放，细胞内Ca2+浓度增加，从而导致延迟后除极与触发活动[8]。研究指出，A165D突变可破坏RyR2构象的稳定性，利于闭锁-开放状态转变，导致Ca2+外流。CASQ2基因编码肌浆网终末池上的心肌集钙蛋白，其突变可使肌质网腔内Ca2+储存量降低，致Ca2+异常释放，继而引发延迟后除极，最终导致CPVT样的室性心动过速或心室颤动。CPVT2虽为常染色体隐性遗传，但有报道称一种轻度的心律失常表型也可发生在CASQ2变异的杂合体上，需要更多的研究来证实这种形式CPVT的存在，并进一步评估杂合子携带者的心律失常风险[9]。

55%左右的CPVT患者可检出RyR2基因突变，而CASQ2基因突变患者仅占1%。近年来，还陆续发现了KCNJ2、TRDN、 CALM、 JCN、NKYRIN-B等基因突变[10]，大约占5%。仍有约30%的患者突变基因不明确，约10%的患者可能不存在基因突变[11]。

2 临床表现及辅助检查

CVPT最初由Reid等在1975年提出，1978年有学者报道了一系列无心脏疾病的儿童出现反复发作的由运动诱发的室性多态性心律失常。CPVT最常见的首发症状为晕厥，可伴二便失禁、抽搐。首次晕厥发作的年龄与疾病的严重程度呈反比，年龄越小，预后越差。另外，在部分患者中，猝死可为首发症状[12]。CPVT通常发生在儿童期，文献报道的平均年龄从7岁到9岁不等。有研究发现，一些患者在32～48岁期间才出现CPVT症状。因此，有学者提出可能存在“幼年型”和“成人型”两种类型的CPVT。幼年型在20岁前出现症状，多与RyR2基因突变有关，无性别差异，猝死风险大。成人型大约在40岁左右出现症状，主要是女性，与RyR2基因突变关系不大，猝死风险小，推测可能是由尚未发现的遗传缺陷引起，或与女性的激素效应有关[13]。患者首次晕厥后平均延迟2年才得以正确诊断[14]，其中有些患者被认为是血管迷走性晕厥，有些患者被误诊为癫痫发作。约30%的患者，其家属发生过与压力相关的晕厥、癫痫发作或猝死，因此详细询问家族史可帮助建立正确的诊断，进而早期治疗以降低猝死的风险。

过去认为CPVT患者在静息状态下的心电图无明显特征，目前有研究表明，其心电图可表现为：(1)部分患者的心率<60次/min，少部分患者<45次/min，甚至可出现窦性停搏，这可能与RyR2基因突变有关[15]；(2)T波形态改变，如切迹、双向，也可存在明显的U波， 以V1～V3导联为著，目前机制尚不完全明确。运动负荷试验是无症状患者最有价值的辅助检查，可存在如下心电图特征[16]：(1)发生室性早搏的心率阈值大约在110～130 次/min，且是高度可重复的。(2)在试验过程中，心率超过一定阈值，会出现偶发的联律间距为400 ms的室性早搏[17]，多呈右束支传导阻滞形态；随着运动强度加大、心率加快，可表现为室性早搏二联律、三联律或非持续性室性心动过速，嘱患者继续运动，可出现双向性或多形性持续性室性心动过速；此时，如果不停止运动，将会导致心室颤动，引起猝死；及时停止运动，室性心动过速可转为室性早搏，之后逐渐恢复至窦性心律。(3)可有室上性心律失常，一般于室性心动过速和心室颤动之前出现 。除此之外，还可以通过24 h动态心电图、药物激发试验、置入式循环记录器等辅助检查提高诊断的敏感性和特异性。

3 诊断与鉴别诊断

依据HRS/EHRA/APHPS专家共识，如果符合以下任意1条[18]，即可诊断 CPVT：(1)发病年龄<40 岁，无结构性心脏病，静息心电图无明显异常，不可解释的由运动或精神刺激诱发的双向性室性心动过速、多形性室性早搏或多形性室性心动过速；(2)无症状的先证者及其亲属携带CPVT相关突变基因；(3)CPVT 先证者的家属无结构性心脏病，同时表现为精神压力或运动诱发的室性心动过速。

疑似CPVT患者在运动负荷试验结果呈阴性时，可行动态心电图或置入式循环记录器监测以提高CPVT的检出率。由于CPVT的儿茶酚胺依赖性，静脉注射肾上腺素已被用于辅助诊断，有研究认为药物激发试验可以替代运动负荷试验。不过，也有研究显示，与运动负荷试验相比，药物激发试验灵敏度为28%，特异性为98%[19]。

临床工作中需与CPVT相鉴别的疾病主要包括：(1)致心律失常性右室心肌病(ARVC)，临床表现为右心室肥大、心律失常甚至猝死，通过超声心动图、心室造影可以鉴别，但少数患者存在RyR2基因突变，且右心室肥大不明显，如何判断是CPVT合并不典型ARVC还是RyR2相关的ARVC仍存在争议[20]。(2)Andersen-Tawil 综合征(ATS)，虽表现为CPVT 典型的双向性室性心动过速，但通过其心外表现(周期性瘫痪、发育畸形)及与儿茶酚胺释放不相关可以鉴别。(3)心碎综合征，表现为患者在极度伤心、受到惊吓时，出现胸闷、憋气、呼吸急促等症状，心脏磁共振成像、基因筛查可辅助鉴别[21-22]。

4 治疗

目前CPVT的治疗主要是生活方式的改变与药物治疗。所有CPVT患者都应限制剧烈活动，避免紧张情绪。对体力活动的程度没有明确规定，但可采用运动压力测试进行评估，这对于那些曾有运动诱发CPVT病史的患者来说尤为重要。Miyake等[23]认为CPVT患者多于下午或晚上发生心动过速，可据此调整药物的用量和用时。

4.1 药物治疗

4.1.1 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂为治疗CPVT的基础用药，有症状的患者应给予β受体阻滞剂治疗(Ⅰ类推荐)，携带致病基因且无症状的患者，β受体阻滞剂治疗可能有效(Ⅱa 类推荐)[24]。关于药物的选择，有研究表明纳多洛尔的临床疗效好于美托洛尔[25]。CPVT患者心率虽普遍偏慢，但临床数据显示大部分患者并无明显不良反应，因此应尽可能服用最大耐受剂量，60%的患者经β受体阻滞剂治疗后晕厥次数显著减少，有些甚至不再发生晕厥[25]。目前，应用β受体阻滞剂治疗存在的问题主要有依从性差、药物不耐受、治疗剂量不足等。

4.1.2 钙通道阻滞剂(CCB)与氟卡尼 CCB主要指维拉帕米。一项以CASQ2 基因突变小鼠为研究对象的研究表明，CCB可减少儿茶酚胺诱发的室性心律失常[26]。这在CASQ2突变阳性患者中得到了证实[27]，但其与β受体阻滞剂联用对患者长期预后的影响尚需进一步研究。

氟卡尼为钠离子通道阻滞剂，可能的作用机制有2种：(1)钠离子通道阻滞导致触发活动频率下降；(2)直接抑制RyR2通道。目前第2种机制已受到质疑[28]。氟卡尼能有效弥补β受体阻滞剂的不足，可提高心律失常发作的心率阈值。有研究发现，其对基因突变阴性患者同样适用，也可抑制除颤器导致的电风暴[29]。但氟卡尼的应用仍存在较多问题，如药物缺乏、最佳剂量选择、是否可作为一线治疗药物等[30]。

以上两种药物一般是在β受体阻滞剂的基础上应用，且患者的耐受性良好，有报道称氟卡尼的效果比CCB更理想[30]。

4.2 左侧心交感神经切除术(LCSD)

LCSD是目前治疗CPVT的一种新方法。通过阻断胸交感神经，消除儿茶酚胺对心脏的作用，一般应用于对β受体阻滞剂不耐受或无效的患者。De Ferrari等[31]进行的一项多中心试验显示，80%以上的CPVT患者通过行LCSD，死亡率降低。其潜在的并发症包括霍纳氏综合征和气胸[32-33]。但其长期治疗效果有待进一步大样本研究验证。

4.3 置入埋藏式心脏转复除颤器(ICD)

对于已经行最优药物治疗和(或)LCSD的患者，如果仍出现心脏骤停、晕厥、双向性或多形性室性心动过速，可行ICD置入(Ⅰ类)[24]。ICD虽可救治出现心脏骤停的CPVT患者，但一项关于CPVT的回顾性研究[34]发现，每5名儿童中就有1名出现ICD相关电击，这是一种可致命的并发症。ICD可导致儿茶酚胺的过量释放，诱发肾上腺素危象。有研究表明，在已经接受ICD治疗的患者中，新的治疗方法如氟卡尼和LCSD可能会减少休克和ICD相关的危害[31]。指南建议只有在标准治疗失败后才能使用ICD。因此，临床医生要严格掌握 ICD 的适应证，采取个体化治疗方式，避免不适当放电、过度治疗给患者带来的伤害。

4.4 射频消融术

目前只有个案报道[35]。对于置入 ICD后频繁放电的患者，可以尝试进行射频消融术，但临床经验十分有限，有待于进一步的验证和评价。

5 总结

CPVT是一种由心肌Ca2+失调引起的遗传性离子通道病，首发症状可为猝死。CPVT易被误诊，早诊断、早治疗对CPVT患者有重要意义。基因筛查对患者的危险分层评估、治疗方式选择，对家族高危患者的一级预防等，均具有不可或缺的作用。氟卡尼用于CPVT的二线治疗，但具有较大的发展潜力。LCSD可能对药物难治性或不耐受的患者有益。越来越多的文献报道了CPVT患者出现与ICD置入相关的不良事件，因此临床医生在行ICD置入时应保持谨慎。

目前虽已开展了大量关于CPVT的遗传学基础研究，但仍有未被发现的基因型。在CPVT的小鼠模型中，采用腺病毒载体的基因治疗，不仅可以改善幼年小鼠的心律失常，在成年小鼠中也同样有效[36]。心律失常仅为CPVT的一种症状，基因突变才是本质，因此CPVT遗传学是未来重要的研究方向。