儿童时期肥胖型哮喘研究进展

张翃 张维溪

温州医科大学附属第二医院 育英儿童医院儿童变态反应 (过敏)与免疫科325000

肥胖是当今最常见的威胁健康的慢性疾病,WHO 将儿童和青少年肥胖定义为超过体质量指数 (body mass index,BMI)中位数的3个标准差[1]。儿童和青少年的肥胖发病率近年来一直呈上升趋势,发达国家学龄儿童的肥胖患病率在4%～14%[1]。肥胖是21世纪最严重的公共卫生问题之一。

哮喘也是儿童最常见的慢性气道疾病,主要表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。在美国,9.2%的男童和7.4%的女童患有哮喘,其患病儿童总人数约600万[2]。许多流行病学研究表明,哮喘和肥胖之间存在密切联系,肥胖儿童的哮喘患病率明显增加,肥胖被认为是哮喘的重要危险因素[3]。2018年全球哮喘防治倡议 (Global Initiative for Asthma,GINA)和2012 版儿童哮喘国际共识将肥胖型哮喘列为哮喘的一种特殊表型[4-5]。肥胖型哮喘儿童患者的特征在于具有更严重的症状,对哮喘标准药物治疗反应性低,哮喘常控制不好或难以控制,这些导致其临床治疗面临巨大的挑战。

1 儿童时期肥胖型哮喘的临床特点

流行病学研究表明,肥胖儿童的哮喘症状 (喘息、气促、胸闷和咳嗽等)更严重,其住院费用、时间和使用机械通气的几率均显著高于非肥胖的哮喘儿童[6]。Manion等[7]开展的横断面研究采用儿科哮喘生活质量问卷评估了肥胖哮喘儿童和非肥胖哮喘儿童的生活质量,结果表明肥胖哮喘儿童生活质量更低下,不仅更容易出现喘息、夜间憋醒,而且更常入住医院急诊科。肥胖型哮喘至少具有与肥胖并发的早发过敏型和只发生在肥胖背景下的迟发非过敏型两种表现型,其中早发过敏型在12岁以前就有哮喘症状。对于肥胖哮喘患者,肥胖致气道炎症与辅助性T 淋巴细胞 (Th1、Th2)比例失衡、IL-17等途径有关,是以中性粒细胞为主的非特应性炎症[8]。Forno 等[9]研究发现,超重或肥胖哮喘儿童对吸入型糖皮质激素反应性较非肥胖者降低,常需要增加布地奈德的疗程,治疗后其入急诊科或住院的风险无明显改善,更易出现中度或重度的哮喘发作。这可能和肥胖型哮喘的炎症非嗜酸粒细胞炎症有关,也可能由于这些儿童存在真正的糖皮质激素抵抗。类似的研究发现,肥胖型哮喘儿童对支气管舒张剂反应性更低,在使用白三烯受体拮抗剂或吸入型糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗后,更容易出现喘息和夜间憋醒[10]。

2 肥胖型哮喘的病理生理机制

近年来肥胖型哮喘的机制研究有一定进展,但许多方面仍不清楚。首先,肥胖儿童在胸壁和腹部沉积的脂肪组织的压力对肺部有直接的机械作用。躯干皮下脂肪组织的沉积使得肺容积减小,过量的腹部脂肪组织还对膈肌收缩舒张产生阻抗,使吸气负荷产生,进而限制肺充分充气放气,使肺的功能残气量 (functional residual capacity,FRC)、 余 气 量 (residual volume,RV)、 补 呼 气 量(expiratory reserve volume,ERV)减少[11]。研究还表明了肥胖患者气道口径也是减小的,肺顺应性也相应降低[11]。这些改变能够增加气流抵抗和阻塞。

脂肪组织分泌的促炎症脂肪因子可使肥胖患者处在慢性炎症状态,引起气道炎症,从而导致气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)。肥胖与哮喘的关系可能与瘦素、脂肪源性肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6的促炎或脂联素的抗炎作用有关。Shore[12]的研究显示,肥胖哮喘患者与非肥胖哮喘患者相比,血浆瘦素和脂肪源性TNF-α、IL-6水平升高,脂联素水平则降低。血浆瘦素的水平和肥胖程度成正比,而瘦素能刺激Th1细胞分泌各种促炎细胞因子,介导气道重塑和AHR。脂联素对作为抗炎因子,可作用于巨噬细胞和单核细胞,抑制炎症细胞因子 (TNF-α、IL-6等)的产生及增加和受体拮抗剂的表达水平[13],起到保护气道的作用,其表达水平降低也会导致AHR。

肥胖还可能引起代谢并发症如高脂血症、胰岛素抵抗,尽管这些并发症通常见于肥胖患者,但也可存在于BMI正常的个体或者不存在于部分BMI升高的个体。一项关于美国儿童的大型横断面研究发现,BMI与哮喘呈正相关；但在控制了BMI等因素后,患有高甘油三酯血症 (血清甘油三酯＞2 000 mg/L)或黑棘皮病 (胰岛素抵抗的皮肤表征)的儿童比起对照组更容易出现哮喘,说明无论体质量如何,上述代谢并发症和哮喘均存在显著正相关[11,14]。Karampatakis等[15]研究则显示肥胖只与胰岛素抵抗哮喘儿童AHR 有关,与无胰岛素抵抗哮喘儿童的AHR 无关。这提示对肥胖哮喘患者而言,代谢障碍比起脂肪含量或者BMI可能是更加重要的病理机制,也部分解释了为什么有些研究发现肥胖与AHR 之间没有关联。但评价肥胖患者代谢障碍指标有待进一步研究发现和探讨。

3 肥胖哮喘儿童的肺功能试验

儿童期肥胖可以对其肺功能产生影响。近期一项荟萃分析 (Meta)分析显示,儿童BMI越高,第1秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second,FEV1)和FVC正常或者升高,但FEV1/FVC 的比值越低[16]。BMI和FEV1/FVC 比值间的关系可能说明了BMI与哮喘严重程度间的关联性。近期Forno等[17]提出的学说认为,儿童肥胖可能和气道发育不协调 (即肺和气道的生长不成比例)相关。那些肥胖哮喘儿童比起非肥胖哮喘儿童肺容积更大,但呼气流量减小。因此,肥胖哮喘儿童FEV1和FVC 指标可以正常或升高,但由于气道发育不协调对FVC 值的影响更大,FEV1/FVC的比值将降低。文章还指出,儿童气道发育不协调还与增加肥胖儿童的哮喘发病率发作相关,这也许能部分解释此类患儿对吸入型糖皮质激素反应降低的原因。此外,如前文提及,由于躯干脂肪的过量沉积的机械作用,肥胖哮喘儿童FRC、RV、ERV 和肺总量 (total lung capacity,TLC)比起非肥胖哮喘儿童均减少。虽然一些研究指出男孩的指标改变较女孩更明显,但另一些研究则没有发现性别上的差异[11],因此是否存在性别上的差异有待进一步研究证实。

4 儿童时期肥胖型哮喘的治疗进展

目前,并没有儿童时期肥胖型哮喘专门的指南指导如何治疗。GINA 方案将减轻体质量列为肥胖哮喘患者的治疗方案,证据级别为B级证据[5]。近年一些发布的研究都显示了减轻体质量能明显改善哮喘的控制和疾病预后,但研究对象主要是成年人。儿童方面的研究相对缺乏,主要是非随机对照试验和小型的随机对照试验。这些基于人群的随机对照试验,发现减重干预后,超重或肥胖的哮喘患者的肺功能检查和生活质量均有了改善,患伴随疾病 (如胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、限制性肺病)的风险降低[18]。干预手段包括锻炼、饮食干预、药物干预和外科减肥手术等。

以家庭监督为基准的饮食干预和锻炼可能是目前控制肥胖型哮喘症状的重要手段。一项对照试验研究将学龄期哮喘儿童进行适量的体育锻炼,实验组总IgE水平和氧化应激指标下降[18]。Wanrooij等[19]撰写的系统综述分析了29项对哮喘儿童进行体育锻炼的研究,发现锻炼对哮喘儿童有积极意义,经过至少3个月的锻炼之后,患儿心肺功能参数、最大呼气峰流速、气道反应性得到改善,建议哮喘儿童每周进行2～3次总计120 min的体育锻炼,坚持3个月以上达到最好的疗效。然而,上述研究没有专门针对肥胖型哮喘儿童,单独研究锻炼对肥胖哮喘儿童影响的实验仍然比较缺乏,也缺乏体育锻炼的计划和标准。Jensen等[20]开展的一项小样本随机对照试验,限制实验组肥胖哮喘儿童的每日热量摄入,控制实验组体质量,发现实验组ERV 较对照组有了明显的升高,哮喘控制问卷的评分改善。Willeboordse等[21]通过控制饮食、教育和锻炼,发现干预组肥胖哮喘儿童FVC%pred 较对照组有了明显的改善。另一项非对照试验通过饮食干预和锻炼减轻肥胖哮喘儿童的体质量,发现运动诱发性支气管收缩症状明显改善(运动后FEV1降低不如之前明显),儿童哮喘的生活质量调查问卷的得分有进步[22]。这些研究推荐的饮食具体为：鱼、新鲜水果、蔬菜、富含omega-3脂肪酸或低饱和脂肪含量食物等。不同于成人研究,由于缺乏对照组或者样本量比较小,这些儿童研究的结果准确性相对有限。

至今没有指南给出儿童肥胖型哮喘的一线用药。由于这些患儿常存在儿童气道发育不协调和胰岛素抵抗、高脂血症等代谢并发症,对吸入型糖皮质激素往往反应性低[11,17]。一系列临床研究表明,长效β2受体激动剂和吸入型糖皮质激素 (如倍氯米松、布地奈德)治疗肥胖儿童哮喘的效果明显不如非肥胖儿童[9-10,23]。倍氯米松对哮喘儿童的疗效随着患儿BMI增加而明显下降；布地奈德治疗后期对肥胖的哮喘儿童FEV1/FVC无明显改善作用,不能降低入急诊科或住院的风险[9,23]。另一方面,根据肥胖型哮喘的病理生理机制,一些减肥药和针对肥胖相关代谢并发症的药物或许可用于肥胖哮喘儿童的治疗。他汀类药物已知能用于治疗高脂血症,具有预防气道重塑、改善肺功能的作用,亦有回顾性研究发现他汀类药物能改善肥胖哮喘成人患者的控制效果[8],但其对肥胖哮喘型儿童的疗效需进一步的研究来支持。奥司利他是一种减肥药,他汀类衍生物,用于给儿童减肥治疗并且颇有成效[18],遗憾的是鲜有研究评估减肥药物对肥胖的哮喘患儿肺功能的影响。二甲双胍既往被用于治疗青少年的肥胖和2型糖尿病,能够增加组织对胰岛素的敏感性进而改善糖尿病患者的胰岛素抵抗,有研究表明二甲双胍可以缓解合并糖尿病的肥胖成人患者的哮喘症状[24],该药物对肥胖儿童的哮喘症状的作用也需要深入的研究。

减肥手术对肥胖型哮喘成年患者的疗效已经有多个研究者相关研究报道[25]。成年肥胖型哮喘患者经过手术后,肺功能指标如FEV1、FRC、TLC 均有了改善[26]。肥胖型哮喘的儿童患者这方面的研究数据比较有限,一项英国的研究发现存在并发症 (如哮喘、睡眠呼吸暂停)的肥胖儿童更倾向于行减肥手术,但是并没有说明减肥手术对肥胖儿童哮喘症状的具体影响[27]。故其对肥胖哮喘儿童患者症状、肺功能、生活质量的具体影响仍需要大型临床随机对照试验进一步证实。

5 总结和展望

综上所述,肥胖型哮喘发病机制复杂,仍有很多问题有待研究。肥胖致使哮喘难以控制。肥胖型哮喘儿童患者的症状严重,肺功能检查FEV1/FVC的比值更低,并存在激素抵抗,寻找合适的治疗方案是艰巨的任务。通过饮食干预和锻炼控制体质量可能是目前控制儿童肥胖型哮喘症状的重要手段。他汀类药物、减肥药、二甲双胍和减肥手术的应用也可能扩展到儿童时期肥胖型哮喘的治疗,但需要大量的临床试验评估疗效。未来科研人员仍需更深入地探索肥胖型哮喘的发病机制,包括其背后的慢性炎症状态和代谢并发症,为儿童期肥胖型哮喘的预防和靶向治疗提供指导,从而加强此疾病的临床诊疗。

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