CHRNA3基因多态性与慢性阻塞性肺疾病易感性研究进展

武艳梅 徐桂华 高笑宇 孙德俊

1内蒙古科技大学包头医学院014040;2内蒙古自治区人民医院临床医学研究中心,呼和浩特010010;3内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科,呼和浩特010010

COPD一直是影响人类生命健康的重要疾病,据统计,全球每年因COPD 而死亡的人数多达300万[1],在全球死亡原因中排第3 位,成为主要的公共卫生负担[2]。根据2017年的一项对我国10个省市的50 991人的大样本横断面研究发现,年龄20～39 岁的人群,其COPD 的患病率为2.1%,而40岁以上人群竟高达13.7%[3]。随着全球老龄化的快速增长以及亚洲的高吸烟率、空气污染等问题的加剧,COPD 将成为21世纪日益严重的问题[4]。COPD 的发生受多种因素的影响,其中包括环境因素及基因遗传因素,而作为该病最重要的环境危险因素——吸烟,随着研究的不断深入,开始逐渐被人们所重视[5]。而基因的存在可以影响吸烟行为及烟雾暴露[6-7],从而增加COPD 的发病风险。但是仍有部分吸烟者未患该疾病,说明遗传因素影响COPD 的易感性[8]。本文就目前国内外关于烟碱型乙酰胆碱受体亚单位α3 (nicotinic acetylcholine receptor alpha 3 subunit,CHRNA3)基因多态性与COPD 的易感性研究进展作一综述。

1 CHRNA3的相关概述

1.1 CHRNA3的结构及生理功能 CHRNA3位于15 号染色体长臂,编码烟碱型乙酰胆碱能受体蛋白家族的一个成员,此类蛋白是一种由α及β亚基组成的五聚体复合物,CHRNA3基因被认为编码一种类型的α亚基,因其含有特征性的邻近半胱氨酸残基。编码的蛋白质属于配体门控离子通道,在神经传递的过程中可能起重要作用。该基因在肾上腺、脑等组织中广泛表达,能与尼古丁、香烟烟雾等物质结合,长期接触尼古丁导致受体表达上调,脑组织释放大量的多巴胺,产生尼古丁依赖。CHRNA3基因的表达水平的改变会影响COPD 的发生、发展。

1.2 CHRNA3基因多态性 基因多态性中最为普遍且常见的类型是单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism,SNP),它作为DNA 的第三代遗传标记,被广泛应用于群体遗传学、疾病的易感性的基因定位等各个领域[9],受到普遍的关注。美国的Cho 等[10]通过对COPD 的全基因组关联分析研究发现,CHRNA3基因多态性能够影响COPD 的发生、发展,尤其是在重度患者中,这种影响力表现的更加显著。CHRNA3基因多态性能影响人群吸烟起始、尼古丁依赖及吸烟行为等[11],同时,该基因多态性与肺癌患病风险的增加相关[11-12]。另外,还有文献报道了CHRNA3基因位点与精神分裂症的易感性具有潜在关联[13],Haller等[14]发现该基因的错义突变与可卡因的依赖性相关。

2 CHRNA3基因多态性与COPD

2.1 CHRNA3 位 点rs6495309 与COPD Lee 等[15]在2012年进行的一项病例对照研究,所选对象来自韩国地区406例COPD 患者及394例健康者,并探寻CHRNA3基因位点rs6495309C＞T 基因型与COPD 的患病风险的关联,通过分析研究发现二者之间密切相关,该基因型能显著增加COPD 的易感性,同时发现该位点所携带的T 等位基因对降低COPD 的患病风险具有重要作用。一项在我国东南地区人群的调查分析研究表明,CHRNA3 基因rs6495309位点其CC、CT/CC基因型能显著增加COPD 及肺癌的易感风险,并影响疾病的预后[16]。2014 年Cui等[17]对符合条件的14篇调查研究进行Meta分析后,证实在中国及韩国人群中该基因位点rs6495309 能增加患COPD 的风险,这与之前的结论是一致的,此外表明包括全基因组关联分析在内的研究均未发现该位点与非亚洲人群COPD 发病有相关性。Korytina等[18]通过在俄罗斯鞑靼人群中511 例COPD 患者及508例健康对照者,对其进行基因SNP位点与COPD 易感性的分析,虽然该位点能够调节基因的表达水平,但却未发现其在鞑靼人群中与COPD 的相关性,这可能与该基因位点的等位基因及基因型频率在鞑靼人群分布较少有关。综上所述,CHRNA3基因rs6495309位点与COPD 的相关性在不同种族间具有差异性,而究其原因目前尚不清楚,需要进一步在大样本中进行探究分析。

2.2 CHRNA3 位 点rs1051730 与COPD Kaur-Knudsen等[19]对丹麦20 岁以上人群进行了CHRNA3 基因位点rs1051730与COPD 的易感性研究,发现该基因位点能增加具有吸烟史的人群患COPD 的风险,同时具有TT 基因型的观察者其肺功能指标明显低于CC或CT 基因型者,具体表现在第1 秒用力呼气容积占预计值百分比 (forced expiratory volume in one second as percentage of predicted volume,FEV1%pred)的下降,长期发展就会导致气流受限,临床表现为逐渐加重的呼吸困难。同样在俄罗斯的鞑靼人群中也发现与COPD 的相关性,同样可以使FEV1%pred降低,其单倍体C-G 是一个保护因素[18]。而在墨西哥人群中发现其携带的A 等位基因能显著增加吸烟者患COPD 的风险[20]。Kupiainen等[21]通过对芬兰地区2 305例(其中包括COPD 患者575例,健康对照者1 730例)的队列研究,同样证实了CHRNA3 基因rs1051730 位点与COPD 的易感性相关,同时还提出该位点的存在会增加具有长期吸烟史的COPD 患者的死亡风险。2012 年Yang等[16]在对中国东南地区COPD 患者的研究中却未发现该基因位点与COPD 的相关性,同样Zhou等[22]在中国汉族人群中的研究指出该位点只是影响了COPD 患者的肺功能及吸烟指数,而与COPD 的发病没有相关性。2014年进行的Meta 分 析 研 究 发 现,CHRNA3 基 因rs1051730 位 点 与COPD 的相关性只体现在非亚洲人群中,而在亚洲人群中未发现这种相关性[17],以上结论表明CHRNA3 基因rs1051730位点与COPD 的相关性可能受不同人种、地域等的影响而呈现不同的结果,目前这两者间的相关性在国内外所得的结论是矛盾的,值得深入剖析研究。

2.3 CHRNA3其他位点与COPD Matsson等[23]在瑞典北部人群中利用68例COPD 患者及66例健康对照者的个体DNA,对其进行基因组的外显子测序,发现CHRNA3基因rs8040868位点与中重度COPD 患者的发生、发展相关,能增加其患病风险。

2009 年Pillai等[24]通过全基因组关联分析研究发现在波士顿地区人群中该基因位点rs8034191 与早发型COPD及肺功能有显著相关性。而在Cui等[17]的Meta分析中可知该位点的C等位基因能够增加COPD 的易感性,而且可能在非亚洲人群中这种相关性要比亚洲人群中显著,这需要进一步证实。

Nedeljkovic等[25]通过表观遗传学及转录组学对荷兰地区的114例COPD 患者及541例健康对照者进行CHRNA3位点rs12914385与COPD 的研究,发现该位点通过调节其附近的DNA 甲基化水平参与COPD 的发生,而并非通过吸烟行为。

2012 年进行的一项病例对照研究,Kim 等[26]在韩国人群中,通过对219例COPD 患者及305例健康对照者进行CHRNA3 基 因 分 型, 研 究 该 基 因 位 点 rs660652、rs12910984二者分别与COPD 之间的相关性,结果发现只有位点rs12910984与COPD 的易感性相关,在携带GG 基因型的人群中,其一氧化碳弥散量显著降低,继而可能会促使肺气肿的发生。

3 结语与展望

CHRNA3作为COPD 易感性的危险基因,其基因多态性与COPD 的相关性存在种族与地域的差异,可能与其基因型频率在不同种族中的分布有关,另一方面也可能是不同地区对实验研究对象的选择标准不同或样本量不足所致。目前国内外针对CHRNA3 基因多态性与COPD 的相关性报道较少,而COPD 疾病却以其高发病率、高病死率日益成为不容忽视的重大健康问题,所以扩大研究范围及人群样本量,在不同种族、不同人群进一步开展CHRNA3 基因多态性与COPD 的分析研究具有重要意义,以望能通过基因位点作为靶点进行COPD 的早期干预及治疗,为疾病的诊断和新型药物的研发提供有力的支持。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突