慢性阻塞性肺疾病小气道研究进展和临床应用

2019-03-17曾冠盛于化鹏

国际呼吸杂志 2019年16期

曾冠盛于化鹏

南方医科大学珠江医院呼吸与危重症医学科,广州510280

COPD 是一种以持续气流受限为主要特征的慢性气道疾病,造成了巨大的社会负担[1]。小气道是COPD 气道阻塞及气流受限产生的主要区域,小气道功能的检测在COPD的早期诊断、病情进展及疗效评估方面均具有重要意义,针对小气道的研究是近年来的热点[2-3]。

1 小气道的结构与功能特点

小气道指所有内径≤2 mm 的气道[4],涵盖第8 至第23级支气管。小气道在结构与生理上与大气道有很大的差异,小气道缺乏软骨的支持,气道周围的平滑肌增多,容易出现气道塌陷 (特别是在用力呼吸和平滑肌收缩时)。小气道的病理学改变可以在无明显症状或肺功能改变的情况下持续进展多年,因而小气道被称为肺的 “沉默区域”[5],同时,也使之成为气道疾病早期诊断的重要靶点。在健康人当中,小气道阻力只占气道总阻力的10%以下[6]。而在COPD 等慢性气道疾病中,小气道阻力显著增加,并成为病变的主要区域[7]。

2 COPD小气道病理生理学改变

小气道管径狭窄,呼吸流速也明显降低。由于吸入气体中有害颗粒的弥散速度远远低于空气的弥散速度,广阔的小气道横截面积、显著降低的气体流速使得小气道成为空气污染物的主要沉积部位[8]。香烟、PM2.5等有害颗粒沉积于小气道后将导致巨噬细胞、中性粒细胞、B 淋巴细胞和T 淋巴细胞等炎症细胞的浸润,造成局部的炎症反应[9],进而造成肺泡壁的破坏[10],并且在停止暴露 (如戒烟、改变职业环境)后炎症反应仍将持续较长时间。炎性渗出液阻塞气道腔、炎症细胞气道壁浸润、气道平滑肌增厚和细支气管周围纤维化等因素共同造成气道阻力的升高和气体流速的下降[11],加上部分小气道的彻底破坏,导致COPD 患者后期肺气肿及呼吸系统症状的出现[9]。

3 COPD小气道功能的评估

上世纪80年代,有研究证实部分COPD 患者在常规肺量计指标,如第1秒用力呼气容积 (forced expired volume in one second,FEV1)、FVC 等仍处在正常范围内时就已出现小气道病理改变及功能障碍[12],因此小气道功能障碍成为早期诊断COPD 的标志之一。因受限于检查设备与方法,相关研究在90年代一度停滞。近年来,得益于各种气道测量新技术的发明,小气道功能的评估重新成为了研究热点。由于小气道功能障碍可以导致气流受限、气体陷闭、气道阻力升高、气管壁增厚、炎症水平升高等改变,因此当前小气道功能的评估也是从这些指标出发[13]。以下将介绍几项重要的评估方法。

3.1 肺量计检查 FEV1是肺量计检查的常用指标,其与FVC的比值更是作为慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (Global Initiative for Chronic Obstructive Disease,GOLD)中诊断COPD 的标准。但FEV1主要反映大气道功能,且与肺容积、肺顺应性、呼吸肌力量、体位以及受试者检查时的表现有关[14-15]。因此,FEV1的下降主要反映患者大气道的阻塞,不适宜作为评估小气道功能的常规指标,只有当患者小气道广泛受累时才会导致FEV1的下降。在肺量计检查的众多指标当中,呼气中期流速 (forced expiratory flow at 25%-75% of forced vital capacity,FEF25%-75%)是评估COPD 小气道功能的最常用指标。FEF25%-75%与FEV1/FVC显著相关,但FEF25%-75%随病情进展下降的速率远远大于FEV1/FVC[16],因此即使轻度阻塞的COPD 患者也可出现FEF25%-75%数值的明显下降[17]。然而,FEF25%-75%存在较大的测量误差,且与通过其他方法评估的小气道功能一致性较差。其次,FEF25%-75%的测量建立在剩余肺容积 (或呼出气体容积)的基础上,FVC 直接影响到FEF25%-75%的数值大小,因此测量到的FEF25%-75%需要根据FVC 进行校正[18]。除FEF25%-75%、FEF25%、FEF50%、FEF75%这些经典的小气道指标以外,近年来1-FEV3/FVC 被认为是一项新的监测指标,且比FEF25%-75%有更高的准确性[19-20]。总体而言,使用肺量计评估小气道功能设备要求不高,目前在临床上被广泛使用。

3.2 单次呼吸法单次呼吸法需要先呼气至残气量位,再吸入纯氧至肺总量位,屏气10 s后再缓慢呼气至残气量位。通过测量呼出气的体积和氮气含量,可以计算出肺弥散功能及肺总量等指标[21]。而通过分析单次呼吸法中呼出气曲线的变化,可以评估小气道功能。呼出气曲线分为4个阶段,第1阶段由于解剖学死腔的存在,氮气含量几乎为0,氮气浓度曲线上升极其缓慢。第2阶段是支气管相,解剖学死腔气体与肺泡气体部分混合,曲线短暂急剧升高。第3阶段是肺泡相,肺泡中的气体被缓慢呼出,呼出气氮气浓度有缓慢均匀的提升。第3阶段过后肺内气体几乎全被排出,部分肺泡由于重力原因开始塌陷,小气道出现闭合,而这就是第4阶段的起点。肺泡的闭合使得肺泡内气体以较快的速度被清除,曲线也因此出现小的波峰。第4阶段的呼出气总体积被称为闭合容积,其与残气量的和被称为闭合总量。正常情况下,小气道在肺内气体含量很低时 (接近残气量位)才开始关闭,因此闭合容积值很低,而小气道功能障碍时气道的过早关闭使闭合容积值明显升高,并造成气体陷闭。闭合总量和闭合容积都可以反映气体陷闭的程度,在小气道病变特别是COPD 中明显升高[22],因此都可用于COPD 严重程度的评估。近年来单次呼吸法第3阶段曲线的斜率也被证实与中重度COPD 患者的小气道功能有显著联系[23-24],但其应用仍需更多的临床研究支持。

3.3 重复呼吸法重复呼吸法在50 多年前被首次应用,是单次呼吸法的改良技术。受试者在功能残气量位以恒定的潮气量和呼吸频率反复吸入纯氧,同时测定呼出气的气体比例,直至连续3次呼出气中氮气浓度低于初始浓度的1/40为止[21]。用累计呼出气体量除以FRC 可以得到肺清除指数。肺清除指数在诊断气道疾病中具有很高的特异度和灵敏度,目前在诊断儿童哮喘及囊性纤维化中应用广泛[25-26],并有望成为评估小气道功能的新指标[23]。此外,与单次呼吸法相似,重复呼吸法的呼出气曲线也蕴含着大量信息。重复呼吸法中呼出气曲线的第3 阶段初始斜率,即腺泡区通气不均一性指标 (slope of conducting airways,Sacin)可反映肺腺泡 (代表小气道)的功能,而测试过程中随着呼吸逐渐变化的斜率,即传导区通气不均一性指标(slope of acinar region,Scond)则反映了大气道的通气功能。COPD 患者Sacin和Scond值都明显升高,而有明显肺气肿的COPD 患者Sacin值高于没有明显肺气肿的患者[27]。然而Sacin发现小气道早期病变的效能比脉冲振荡法弱,在GOLD Ⅱ级以上的患者中才能发现Sacin值的异常[28]。总体而言,重复呼吸法因受患者主观因素的影响较小,评估各种气道疾病小气道功能的准确性比单次呼吸法高。但因其在COPD 患者中的意义尚不完全明确,同时每次检查需耗费大量的时间,在中等以下医院的应用较少。

3.4 脉冲振荡法强迫振荡技术和脉冲振荡法是评估气道阻力的常用方法之一。在受试者平静呼吸的过程中,仪器发出不同频率的振荡压与其气道产生共振,通过测量阻力及气体流速的变化,可以计算出中心气道和外周气道的阻力。通常使用的输出频率为3～20 Hz,低频率扩散范围较大,可以覆盖中心气道和外周气道,而高频率扩散范围较小,只能覆盖中心气道。因此总气道阻力 (resistance at 5 Hz,R5)与中心气道阻力 (resistance at 20 Hz,R20)之差 (R5-R20)可以反映外周气道的阻力。除此之外,由于5 Hz时测得的阻抗 (reactance at 5 Hz,X5)可反映外周气道结构上的特征 (如惯性、电容等),小气道病变时变化明显,因此X5与R5-R20一同作为小气道功能的指标。脉冲振荡法一直被认为是判断COPD 小气道功能障碍的有效方法,在早期诊断COPD 及监测病情进展有重要意义[29],阻抗曲线下面积是早期诊断的热点[30-31]。近年来脉冲振荡法的进展主要为基于大样本研究的正常值范围确立以及吸气相、呼气相阻力的独立测定,吸气相X5 减去呼气相X5的差值已成为评估COPD 小气道功能的新指标[32]。脉冲振荡法是受患者主观因素影响很小的检查方法之一,结果的稳定性很高,具有广阔的应用前景。

3.5 高分辨率CT 高分辨率CT 是反映小气道病变的直观手段,但目前临床上使用的高分辨率CT 最多只能对直径1～2 mm 的气道进行测量[33],因此小气道的评估多通过间接的方式进行。国际上使用较多的CT 指标为肺气肿和气体陷闭两项参数,两者都被证实与肺功能指标有良好的相关性。肺气肿的测量需要在深吸气末进行,定义为密度＜-950 HU的区域[34]。气体陷闭则需要在深呼气末进行,定义为密度＜-856 HU的区域[35]。由于小气道的阻塞与破坏导致气体陷闭及肺气肿的发生,肺气肿和气体陷闭区域比例的升高间接反映了小气道功能障碍。近年来随着小气道病理研究和CT 技术的进展,深呼气末和深吸气末的平均肺密度差值被认为是比肺气肿和气体陷闭比例更精确的小气道功能指标[36-37]。虽然高分辨率CT 比起肺功能检测能更好地量化COPD 患者的肺部改变,但其检查价格相对昂贵且具有较大的辐射剂量,未来的研究热点在于探究低剂量CT 测量上述指标的可行性以及更多小气道功能新指标的发现。

4 小气道研究的临床应用

4.1 诊断及病情评估目前,FEV1、FEV1/FVC 仍是评估COPD 严重程度的最常用指标,但如前文所述,它们在COPD 的早期阶段并无明显异常,可能因此而错过早期干预的时机。与FEV1这些大气道指标相比,小气道指标可以在不同程度上反映COPD 气道的早期病变,小气道相关病理生理学研究和新的评估方法为COPD 的早期诊断与早期干预提供了可能。其次,在已确诊的COPD 疾病管理当中,使用小气道功能评估疾病的进展或药物的疗效都具有更高的特异性和灵敏性,且已在许多临床研究中得以应用。国外有报道在使用支气管舒张剂治疗后,COPD 患者的呼吸困难症状及相关评分都得以改善,但传统肺功能指标如FEV1等未见明显改善[38-39]。在这种情况下,改用小气道指标来评估可能会有阳性结果。因此,使用小气道指标诊断和管理COPD 可以弥补传统肺功能检查存在的短板。

4.2 小气道靶向治疗吸入性药物是当前COPD 治疗的基石,虽然已有不少研究证实吸入性小颗粒药物能显著改善小气道功能障碍及降低气道炎症水平[40-43],但由于很难找到同一厂家、同一吸入装置、同一药物的小颗粒及大颗粒剂型进行对照,直接比较小颗粒及大颗粒疗效差异的研究很难进行。在为数不多的直接对比小颗粒和大颗粒药物疗效的RCT 研究中,得出的结论是小颗粒剂型与大颗粒剂型的疗效差异无统计学意义。但是在对应的真实世界研究中,小颗粒剂型却能更好地改善症状和减少药物剂量,总体而言使用小颗粒药物的获益更大[44]。当前吸入药物种类繁多,药物颗粒也大不相同,直径＞5μm 的颗粒会在口咽部沉积,只有直径＜5μm 的颗粒可被吸入呼吸道内。然而,药物颗粒并非越小越好,太小的药物颗粒即使吸入后充分憋气亦不能沉积,很容易随着呼吸被呼出,进而影响疗效。国内常用于治疗COPD 的吸入性药物当中,噻托溴铵 (干粉剂型)、布地奈德福莫特罗、氟替卡松沙美特罗的药物颗粒都在3.0～4.0μm,丙酸倍氯米松福莫特罗、噻托溴铵 (喷雾剂型)的颗粒大小在1.5～2.0μm[42],在初始药物疗效不佳的情况下可以尝试使用小颗粒的药物进行治疗。