纳米技术在黑色素瘤治疗中的应用进展

谢小慧

华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030

近些年，纳米技术在肿瘤治疗中得到了较快发展。纳米药物能够包封基因或化疗药物，作为载体进行基因治疗或化疗。因为肿瘤结构部位较为特殊，纳米载体还能进一步控释或缓释肿瘤局部高浓度蓄积，增强滞留和渗透效应，此外，还可以主动靶向肿瘤细胞，最终实现减少不良反应和提高治疗特异性的目的。

1 黑色素瘤的分类及相关影响因素

1.1 黑色素瘤分类 常见黑色素瘤包括肢端雀斑样黑色素瘤型、恶性雀斑样型、结节型以及浅表扩散型等4种类型，比较罕见或少见的类型包括巨大色素痣恶性和气球样细胞黑色素瘤、梭形细胞、促纤维增生性、恶性无色素痣、坏死型、类上皮和上皮样均等型等[1]。依据美国国家综合癌症网（NCCN）依据黑色素瘤的发病原因和发病部位进行分型，包括黏膜型、肢端型、非慢性阳光损伤型（non-CSD）以及慢性阳光损伤型（CSD）等4种类型。其中黏膜型通常发生于阴道、外阴、肛门、口腔、颈部的鼻窦等；肢端型通常发生于甲下、手掌或脚底部位；non-CSD并非长期受到阳光暴露诱导而引发；CSD通常是因为长期受到阳光暴露引起。

1.2 影响黑色素瘤的发病因素 依据美国癌症协会相关统计结果，性别和年龄均可能引发黑色素瘤，此外，易染病体质的人群也具有更高患病风险，存在混合型痣或非典型痣的人群也极易发生黑色素瘤，如果痣直径越大，数目越多，非典型痣越多，那么患病的几率也越高[2]。与此同时头发和眼睛颜色也是影响黑色素瘤的重要发病因素。与黑色眼睛人群相比，蓝色眼睛、褐色眼睛以及绿色眼睛等人群患病几率更高，绿色眼睛人群患病率大约为黑色眼睛人群的1.61倍；褐色头头发、金色头发、红色头发等较黑色头发人群患病率更高，其中红色头发人群患病率大约是黑色头发人群的3.64倍。

此外，某些并发症、个人病史也会增加黑色素瘤的患病风险，肝细胞移植、器官移植、获得性免疫缺陷病、人体免疫病毒等均可能引发黑色素瘤的产生。

2 纳米技术在黑色素瘤治疗中的优势和机制

与传统给药治疗方法相比，纳米技术的优势主要包括以下几方面：⑴纳米粒子可以让药物保持恒定释放，控制其释放速度平稳，并增加药物的持续时间；⑵纳米粒子能够保证蛋白质药物或脆弱的siRNA在人体内生化降解；⑶纳米粒子能够使靶向治疗与化学治疗或免疫治疗有效结合，同时包含多种药物，进而提高临床疗效；⑷纳米粒子能够让药物在集中在癌症位置释放，控制药物作用机制。所以，此疗法可以有效减少不良反应，增加临床疗效，根据针对性。例如，与普通的阿霉素相比，使用聚乙二醇（PEG）脂质体包裹的阿霉素拥有更低的心脏毒性和更长的半衰期，大约是其的1/7和100倍。

3 纳米技术在黑色素瘤常规治疗方法中的应用

3.1 免疫治疗 免疫治疗可以增加肿瘤细胞清除率，改善黑色素瘤患者的买内衣应答，尤其针对经过靶向治疗或化学治疗的肿瘤细胞，免疫治疗的疗效更高。因为黑色素瘤细胞在受损后不仅会自我修复，还会增加其恶性程度，所以有效的免疫治疗方法对保证患者预后非常重要。很多研究均以真实，部分免疫细胞能够通过旁路影响黑色素瘤。但是应注意，大剂量IL-2极易导致患者发生急性不良反应而死亡。在买内衣治疗方法中有效运用纳米颗粒进而对其药物的释放进行控制，能够有效增强疗效。

3.2 靶向治疗 很多肿瘤疾病的治疗中，细胞内的信号转导通路均具有重要作用，黑色素瘤的预后和发生也与其紧密相关，因此纳米技术在信号转导通路中的应用也可用于黑色素瘤的治疗。

环境因素或遗传缺陷能够激活多种信号通路，进而增高恶性肿瘤患病风险性，这些通路包括STAT3、PI3K、MAPK等等。黑色素瘤治疗中针对MAPK通路的研究较其他通路相比更加透彻，与此同时也开发了多种药物来治疗黑色素瘤。MAPK信号通路的激活是因为突变引发的，其中HRAS的突变率为1.0%，KRAS的突变率为2.0%，NRAS的突变率在15.0%-30.0%之间，BRAF的突变率在50.0%-70.0%之间。也有研究表明，MAPK通路和PI3K/Akt通路在促进黑色素瘤细胞生长方面具有协同作用，但是因为这两条通路下游的线粒体中均包含了抗凋亡和促凋亡的信号通路，所以对其实施干预能够起到一定治疗效果。

3.3 化学治疗 在黑色素瘤常规化学治疗中，常用药物有替莫唑胺、长春新碱、DTIC等，在治疗黑色素瘤中的有效率分别为28.0%、9.5%以及7.0%。所以，目前临床常用化学药物治疗的特异性均不高，其不仅能杀死肿瘤细胞，还会杀死很多正常细胞，从而引发多种不良反应。相关研究已经证实，纳米颗粒应用于化学治疗中在增强其疗效的同时还能减少患者不良反应。

4 结论

纳米技术的应用有效提高了黑色素瘤免疫治疗、靶向治疗以及化学治疗的临床疗效，并减少了患者不良反应发生情况，但是目前依然没有一种以其为主的治疗方案，依然作为辅助疗法存在，所以其不良反应和安全性也需要进一步深入研究。但是不可否认的是，随着临床对黑色素瘤和纳米技术的不断深入研究，纳米技术也会在黑色素瘤的治疗中取得更高治疗效果。