允许性高碳酸血症在ARDS通气中的研究进展

郑龙 吴运福 宋立强

空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科，西安710032

对ARDS病理生理和临床管理的深入研究使得肺保护性通气 (lung protective ventilation，LPV)逐步成为机械通气的基本理念。早期的思路是采用高气道压、高潮气量的通气策略来克服高密度实变且顺应性差的肺区，从而实现充足的动脉氧合和正常的PaCO2水平，因而常常采用高目标潮气量 (10～15 ml/kg)。直至2000年ARDS Network具有里程碑意义的ARMA研究证实了小潮气量的优势，也就是限制压力和容量 (6 ml/kg)的经典LPV方案能获得有效性与安全性，死亡率降低幅度达22%；同时，推翻了既往 “低潮气量、低流量、低频率通气导致CO2潴留有害”的观点[1]。以小潮气量通气为特征的LPV能通过多种机制改善ARDS预后，包括降低施加于肺泡壁的牵拉力和剪切力 (容积伤和气压伤)，减少肺不张区域的周期性复张与陷闭 (不张伤)，缓解全身炎症反应 (生物伤)。

然而，LPV时代的重度ARDS的病死率仍然高达40%。LPV的不良反应之一是分钟通气量减少从而降低了清除体内CO2的能力。当实施LPV的部分中重度患者，即使增加了呼吸频率仍无法降低PaCO2时，就只能接受“允许性高碳酸血症 (permissive hypercapnia，PHC)策略”。高碳酸血症分级的标准较多，PaCO2为46～50、51～75、＞75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)时分别对应轻度、中度和重度。最初PHC被认为是良性的，甚或具有肺保护性，但是近年来人们越来越认识到，升高的PaCO2水平具有显著的生理效应，并可能是有害的。本文将概述ARDS通气时PHC的生理与临床并发症。

1 临床前研究中高碳酸血症性酸中毒的生物学效应

1.1 肺脏细胞因子的反应与利弊 在分子水平上，高碳酸血症能通过抑制核转录因子κB增强剂，减少IL-8合成，从而缓解呼吸机相关性肺损伤相关的炎症。高碳酸血症能减少肺损伤大鼠模型的氧化反应。在离体灌注的兔肺体外和体内实验中，高碳酸血症也与呼吸机相关性肺损伤程度降低有关。有研究认为，治疗性的高碳酸血症可能使ARDS患者获益。然而，尽管高碳酸血症减少宿主氧化损伤在许多情况下是有益的，但当ARDS的原因是肺部感染时，其可能是有害的，因为产生的自由基可能在促进细菌性损伤及宿主死亡方面发挥不好的作用[2]。

在细胞水平，单纯的高碳酸血症能降低脂多糖刺激的中性粒细胞释放IL-8和IL-16，并减少了中性粒细胞的募集，导致宿主炎症反应降低，但这是以肺内免疫介导的杀菌活性受损为代价的。研究显示，相比于空气暴露，患有铜绿假单胞菌肺炎的小鼠暴露于高碳酸血症时，其中性粒细胞功能受损且死亡率更高[3]。

在采用中性粒细胞清除联合大肠杆菌介导的肺损伤模型中，高碳酸血症对氧合和肺顺应性有益。在高碳酸血症和正常组之间，肺部炎症或组织学损伤没有差别。高碳酸血症显著增强了暴露于脂多糖和炎性细胞因子的胎鼠肺上皮细胞中NO和次级硝化物介导的炎症反应。高碳酸血症的作用效果与持续时间相关：(1)在短时间 (＜6 h)高碳酸血症时，可观察到疾病严重程度相关组织学和生理指标减轻；(2)在长时间 (＞48 h)高碳酸血症且没有适当抗菌药物治疗时，各项炎症指标增高。

1.2 抑制肺上皮细胞修复和功能 高碳酸血症通过多种机制损害肺上皮损伤愈合[4]。(1)减缓了牵拉诱导的上皮细胞膜损伤的修复。(2)可能通过抑制核转录因子κB通路，减少细胞迁移和改变基质金属蛋白酶活性来抑制呼吸机诱导的肺上皮细胞损伤的修复。临床实践也发现胸膜高碳酸血症与肺切除术后顽固的肺泡-胸膜瘘相关。(3)不依赖于p H值，短期高碳酸血症可损害肺泡上皮细胞功能，导致肺泡液重吸收减少。

1.3 影响肾脏功能 体内研究显示，急性高碳酸血症对肾血管系统具有多种直接作用。在家犬中，它会增加肾血管阻力，减少肾血流量，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统的高度活化，促进血管加压素的非渗透性释放，减少肾游离水排出。体外研究显示，当高碳酸血症和低氧血症同时存在时，可观察到缺血导致的大鼠肾小管细胞凋亡[5]。

1.4 影响膈肌和骨骼肌功能 高碳酸血症性酸中毒可通过改变内皮介导的膈肌小动脉强度来调节大鼠膈肌肌源性反应。PaCO2＜80 mm Hg的高碳酸血症可引起肌紧张性增强，而PaCO2＞80 mm Hg的高碳酸血症可通过内皮依赖性抑制机制降低肌紧张性。PaCO2为100 mm Hg左右时，可通过内皮依赖性抑制机制和CO2对小动脉平滑肌强度的直接作用来降低肌紧张性。此外，体内和体外试验显示骨骼肌萎缩与PaCO2升高有关[6]。推测这与ARDS和有基础慢性肺病的患者预后不良有关。

1.5 增加肺循环阻力 高碳酸血症增强了肺血管收缩。研究表明，在非ARDS和ARDS猪模型中，高碳酸血症分别与平均肺动脉压 (mean pulmonary arterial pressure，mPAP)和肺血管阻力 (pulmonary vascular resistance，PVR)的升高显著相关。

1.6 对高碳酸血症性酸中毒的缓冲及效果 在大肠杆菌或内毒素诱导的啮齿动物急性肺损伤模型，给予LPV 6 h后，与正常血碳酸值的对照组相比，肾脏缓冲的高碳酸血症组的肺损伤程度降低。另外，在脓毒症诱导此类模型中，采用碳酸氢盐缓冲的高碳酸血症组和非缓冲的正常血碳酸值对照组生理学和组织学损伤程度相似[7]。

综上研究，虽然来自临床前动物研究的证据不足以支持高碳酸血症对急性肺损伤有直接益处的观点，但提示了进一步研究的必要性。此外，应用长期高碳酸血症策略，如果不控制肺部感染会带来危害。

2 ARDS通气中PHC的临床研究

2.1 高碳酸血症的心肺效应 高碳酸血症可导致肺循环和体循环发生生理改变。在健康受试者中，高碳酸血症导致氧-血红蛋白解离曲线右移并降低全身血管阻力。在进行搭桥手术的患者中，高碳酸血症可导致心肌收缩力显著下降；然而，当心脏代偿性储备存在时，交感神经兴奋导致的心动过速有助于维持心输出量。术后高碳酸血症时右心室功能受到影响尤为明显，出现右心室舒张末期容积增加，右心室射血分数降低，右心室每搏功指数显著增加。这些结果部分归因于高碳酸血症对肺血管系统的直接血管收缩作用所导致的PVR增加以及伴随的mPAP升高。Enson等[8]在没有ARDS的慢性肺病患者中，证实呼吸性酸中毒 (但不只是高碳酸血症)会导致PVR和mPAP升高，并且mPAP的增加可能在低p H值时对缺氧更为敏感。高碳酸血症和呼吸性酸中毒对ARDS患者PVR和mPAP增加的相关作用仍存在不确定性。通过对右心室和肺动脉循环之间耦合的研究，可以获得关于ARDS中肺血流动力学改变的更多见解。肺血管系统的特征在于肺动脉系统的动脉弹性与右心室后负荷 (Ea)同义，而右心室系统以右心室弹性 (Ees)为特征。Ees∶Ea是右心室与肺动脉弹性的比率，反映右心室/肺动脉耦合的机械能性质，这种性质决定右室每搏输出量。当Ees∶Ea＞1时 (正常范围1.5～2)，系统耦合，以最小的能量消耗提供足够的右心室心输出量。高碳酸血症导致肺血管收缩和Ea升高、右心室/肺动脉系统解偶联以及随后的右心室功能障碍。

2.2 机械通气对ARDS的心肺效应 在40余年前，关于ARDS机械通气的众多研究首次确定了肺毛细血管损伤导致肺动脉高压、右心室每搏功指数升高的右室功能不全及PVR上升3倍。也就是说ARDS患者病程中常伴有右心室功能障碍，严重者发展为急性肺心病(acute cor pulmonale，ACP)。ACP病理变化主要包括右心室扩张及收缩期室间隔存在矛盾运动，是右心室功能障碍最严重的形式，临床判断的方法之一是右心室/左心室舒张末期面积比＞0.6。

LPV之前的研究发现在超过一半的机械通气ARDS患者中观察到，ACP与平台压的增加呈正相关。一项ARDS患者超声心动图研究的大型汇总分析中，当平台压为18～26、27～35和＞35 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)时，ACP的发生率分别为13%、32%和56%。平台压最高的2组患者ACP患病率、病死率最高。但是，使用LPV策略后进行类似的研究发现此比例显著降低[9]。例如Osman等[10]指出，大约10%的ARDS患者存在右心室衰竭 (其定义为mPAP＞25 mm Hg，中心静脉压大于肺动脉闭塞压，每搏量指数＜30 ml/m2)。Boissier等[11]和Lhéritier等[12]分别指出ACP患病率为22%和22.5%。驱动压是肺部应力的替代指标，应力与ARDS患者的存活率和肺心病发生风险相关，这可能表明 “低压”通气策略可保护右心室。在最近的研究中ACP的总体发生率较低，这可能与右心室保护性通气策略、诊断标准本身的异质性以及基于ACP早期识别的治疗性呼吸机调整等综合因素相关。

尽管有这些改善，右心室功能障碍仍然普遍存在，并与ARDS患者更差的结局相关。例如，严重的右心室功能障碍在ARDS的非存活者中更为普遍。早年ARDS的右心室功能障碍 (定义为右心房压力与肺动脉闭塞压比例升高)与更高死亡率独立相关。在这项研究中表现出较高的死亡率可部分归因于采用LPV策略之前的通气理念；然而，在LPV时代对ARDS患者的研究也显示右心室功能障碍与死亡率之间存在相关性。Boissier等[11]发现ARDS合并重度右心室功能障碍患者的28 d死亡率明显升高。此外，补液和肺动脉导管ARDS研究 (FACTT)对结果的二次分析表明，跨肺梯度升高或PVR升高，则60 d死亡率的风险更高[13]。

2.3 PHC对ARDS的心肺效应 即使采用LPV方式，中重度ARDS伴随PHC可能会产生协同作用从而导致ACP。现代二维超声心动图的广泛使用不仅提高了机械对右心室功能影响的理解，也有助于更好地理解机械通气、PHC和ACP发展之间的关系。Mekontso Dessap等[14]在重度ARDS患者中使用经食管超声心动图证实，在恒定平台压力下，小潮气量通气和增加呼气末正压 (positive endexpiratory pressure，PEEP)诱导的高碳酸血症可直接损害右心室功能，而与PEEP的作用无关。Vieillard-Baron等[9]对使用经食管超声心动图研究的75例ARDS患者进行了多变量分析，发现升高的PaCO2是ACP唯一的单独预测因子。尽管后者对死亡率没有影响，但作者在研究的早期正确识别了ACP，并于第3天在氧合指数＜100 mm Hg患者中引入了俯卧位通气，这种适应可能已经减少了与ACP有关的死亡率。Lheritier等[12]使用经胸超声心动图和经食管超声心动图的组合来研究200例入院后48 h内的中重度ARDS患者，结果发现升高的PaCO2与ACP显著相关，PaCO2≥60 mm Hg是唯一与ACP相关的独立因素；还发现PaCO2与右心室和右心房之间的收缩期压力梯度 (间接测量肺血管强度的指标)相关，并且在PaCO2≥60 mm Hg患者中显著升高。尽管这样，入院后48 h内的ACP与28 d死亡率之间无相关性。Kregenow等[15]对ARDS Network研究二次分析发现，在潮气量12 ml/kg组中，高碳酸血症患者与正常血碳酸水平患者相比，28 d死亡率更低；而在潮气量6 ml/kg组，高碳酸血症对死亡率没有显著影响。这项研究有一些局限性，包括作为回顾性二次分析，基于第1天的血气测量来定义高碳酸血症，而不是持续的高碳酸血症，且高碳酸血症性酸中毒组患者极少。由于这是二次分析，因此没有证明因果关系，而仅有相关性推测。

相比之下，最近2项关于ICU机械通气患者的研究对高碳酸血症性酸中毒的安全性提出质疑。第一项研究为回顾性研究 (171个ICU，14年数据，n=252 812)，患者因呼吸衰竭入住ICU并24 h内需要机械通气，结果发现在入住ICU 24 h内发生高碳酸血症性酸中毒的患者院内死亡率高于代偿性高碳酸血症或血碳酸正常患者[16]。总之，代偿性高碳酸血症和高碳酸血症性酸中毒患者的死亡率均较高。这项研究根据第1天动脉血气测量对患者进行分类，并未考虑辅助治疗，如碳酸氢盐输注和体外生命支持，其研究优势在于大样本量以及数据收集的纵向性质。第二项研究是针对来自3项关于ARDS患者的前瞻性非介入性队列研究 (40个国家，927个ICU，n=1 899)进行二次分析，证明重度高碳酸血症 (PaCO2≥50 mm Hg)在中重度ARDS患者组与更高的ICU死亡率有关[17]。作者使用倾向性匹配进行敏感性分析，以证明不论是否存在酸中毒，高碳酸血症与死亡率增加相关，而两者均对死亡率增加具有独立的累加效应。研究人员在机械通气48 h内根据动脉血气分析对患者进行分层。这项研究的一些缺点包括由于缺乏动脉血气数据而排除了部分患者 (11.5%)，并且没有收集使用辅助疗法如碳酸氢盐输液和体外生命支持的数据。

2.4 高碳酸血症和器官功能障碍 Nin等[17]研究发现，高碳酸血症与更高的呼吸机相关并发症 (如气压伤)发生率和更多的器官衰竭 (包括肾脏和心血管功能障碍)有关。在肾脏的系列观察中发现，低氧血症和重度高碳酸血症与肾功能降低相关；较高的血浆去甲肾上腺素水平与高碳酸血症相关；在使用容积和压力限制性通气的患者中，高碳酸血症与血液透析的需求增加也有潜在相关性。需要进一步临床研究来证明这些发现的病理生理学基础及其是否与动物模型中的描述有相似之处。

3 存在重度高碳酸血症时的临床策略

3.1 LPV的局限性 ARDS患者的高碳酸血症可能是LPV的非故意后果，但也可能是疾病加重导致死腔增加的恶果。这对疾病进程早期的鉴别非常重要，因为早期ARDS中更高的死腔比例与更高的死亡率独立相关。旨在减少肺泡死腔以及高碳酸血症严重程度的机械通气策略可以使用，但存在风险。 (1)为了充分的肺复张以促进ARDS患者的通气，通常需要寻求最佳的PEEP水平，但必须小心谨慎以避免肺泡过度扩张，因为这可能对肺血流动力学和右心室功能产生负面影响。(2)在LPV时选择合适的PEEP和驱动压以达到期望的潮气量和PaCO2阈值是一个复杂的过程。例如，Amato等[18]在对ARDS患者的9项随机对照试验进行的观察性事后分析中发现，潮气量减少或PEEP增加仅在与驱动压力降低相关联时才是有利的。(3)由于发生动态过度充气和显著右心室功能障碍，一些ARDS患者不能耐受更高的呼吸频率以纠正高碳酸血症。总之，降低PaCO2的策略容易出现严重的损伤，它们的使用必须权衡PHC相关的风险。

3.2 俯卧位通气 已经证明，将患有重度ARDS的患者置于俯卧位可以改善氧合和顺应性，并且早期实施可以改善死亡率。然而，一些研究表明PaCO2的降低与肺泡死腔的减少而不是增加PaO2相关，后者可能是功能肺区的复张程度的最好反映。遗憾的是，唯一一项证明俯卧位通气改善重度ARDS病死率的前瞻性随机对照PROSEVA研究并没有直接评估俯卧位的肺泡复张情况。另外，Albert等[19]对PROSEVA的回顾性分析表明，不是通过血气分析确定的气体交换改善来预测俯卧位的存活率增加。尽管如此，在ICU的特定患者组中，俯卧位可以降低PaCO2和降低右心室负荷，是改善重度ARDS患者预后的重要工具[20]。

3.3 体外膜肺氧合 (extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技术 有关体外装置在ARDS治疗中的作用仍然存在争论。但人们对ECMO充满希望，其可在相对低的血流速率下有效地清除CO2。2015年Morimont等[21]使用猪模型试图探讨在LPV期间ECMO是否能改善早期ARDS的肺血流动力学和右心室功能，结果显示ECMO可有效纠正LPV期间的酸中毒和高碳酸血症，PVR和mPAP显著降低，并且p H值和PaCO2变化与mPAP变化高度相关。此研究为启动临床对于中重度ARDS早期联合应用ECMO和LPV的前瞻性研究提供了理论基础。

3.4 超小潮气量通气与正常血碳酸水平的维持 最近的数项试验研究了超小潮气量通气 (3～4 ml/kg)联合ECMO，以确定其可行性以及是否存在超出当前LPV的额外获益。理论上，超小潮气量通气可降低目前采用LPV后仍存在的肺泡过度扩张的风险。它可以防止血流动力学改变 (ACP和/或右心衰竭)，并且能够减少通气损伤。尽管Bein等[22]的研究没有显示组间28 d或60 d脱机天数的总体差异，事后分析表明随机分组时存在严重低氧血症的患者 (氧合指数＜150 mm Hg)的机械通气时间显著缩短。对于中重度ARDS患者，是否能够应用超小潮气量通气和维持正常血碳酸水平的 “损伤最小”通气方法，是否比应用当前LPV和维持正常血碳酸水平更能使患者获益，目前仍不清楚。

3.5 缓冲剂在高碳酸血症管理中的作用 在LPV相关的呼吸性酸中毒的治疗中，缓冲剂的作用仍存在大量的不确定性。在ARMA研究中，当p H值＜7.15时可谨慎使用碳酸氢钠输液，但通常采用调整呼吸频率的方法来纠正酸中毒。

4 小结

ARDS的动物研究提供了有关高碳酸血症性酸中毒的生理学作用的见解，然而对死亡率的影响仍不确定，存在未经治疗的活动性肺部感染时高碳酸血症导致预后更差。ARDS的临床研究显示，重度高碳酸血症、ACP和死亡率之间存在关联，前者也与中重度ARDS患者更高的非心血管器官功能障碍发生率和ICU死亡率有关。建议与目前证据一致的控制严重高碳酸血症，以保持PaCO2＜50 mm Hg[23]。随着临床新策略在ARDS患者中的不断普及，允许性高碳酸血症能否获益仍不清楚，有待相关临床研究给予答案。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突