耳后注射甲泼尼龙与全身用糖皮质激素治疗突发性耳聋疗效比较的Meta分析

蒋慧平,江 洪,周立立，杨 娟，向奕琳

(重庆医科大学附属永川医院耳鼻咽喉头颈外科,重庆 402160)

突发性耳聋定义为72 h内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20 dBHL[1-2]。该病是耳科常见的急症之一，如果治疗不及时可能导致永久性听力损失，给患者造成极大的痛苦及经济负担。糖皮质激素在治疗突发性耳聋方面有重要作用，通常作为首选用药[3]。但是由于血迷路屏障，为了使内耳的药物达到有效治疗浓度，往往全身用糖皮质激素需要的剂量较大，较大剂量的全身用糖皮质激素通常会给患者带来较多不良反应，并且限制了许多合并有糖皮质激素禁忌证患者的使用。近年来探寻替代全身用糖皮质激素治疗突发性耳聋的研究越来越多，但是疗效差异较大。近年来耳后注射甲泼尼龙治疗突发性耳聋的临床研究呈上升趋势，但结果不尽相同。因此，本研究采用Meta分析的方法全面评价耳后注射甲泼尼龙与全身用糖皮质激素治疗突发性耳聋的疗效，从而为突发性耳聋治疗方式的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准 纳入标准:①公开发表的关于耳后注射甲泼尼龙治疗突发性耳聋的随机或半随机对照试验，其对照组中需含有全身用糖皮质激素治疗方式，试验组中不能出现全身用糖皮质激素治疗方式；②文献中对象的诊断及疗效判定标准符合明确提出的突发性耳聋的诊断及疗效评判标准；③文献中的数据准确，且可以计算比值比(odds ratio，OR)及95%置信区间(confidence interral,CI)；④剔除重复发表或者重复的数据。

排除标准:①与本研究无关的文献；②文献中未提及随机分组；③没有明确说明突发性耳聋的诊断或疗效评价标准；④纳入研究合并有高血压、糖尿病及消化道溃疡等激素禁忌证；⑤文献中数据的计算存在问题或文献统计学方法使用不当；⑥无法追溯到原始试验数据的研究；⑦试验组治疗方式中包含全身用糖皮质激素治疗的研究，对照组治疗方式中包含局部应用糖皮质激素或不包含全身用糖皮质激素治疗的研究；⑧综述、动物实验、个案等非临床试验研究。

1.2文献检索 计算机检索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、EmBase、Cochrane等中英文数据库，并搜索纳入文献的参考文献。检索年限从建库至2018年6月。英文检索词包括Hearing Loss,Sudden/Sudden Hearing Loss/Deafness,Sudden/Sudden Deafness；Hearing Loss,Sensorineural/Sensorineural Hearing Loss/Hearing Loss,Cochlear/Cochlear Hea-ring Loss；Methylprednisolone/Metipred/6-Methylprednisolone/Urbason/Medrol；Glucocorticoids/Glucocorticoid/Glucocorticoid Effect/Effect,Glucocorticoid/Glucorticoid Effects/Effects,Glucorticoid；Injections/Injection/Injectables/Injectable/Local injection/Post-auri-cular injection。中文检索词包括突发性耳聋、感音性耳聋、感音神经性耳聋、特发性耳聋、甲泼尼龙、甲强龙、甲基泼尼松龙、甲基氢化泼尼松、耳后注射、乳突骨膜下注射、局部注射、糖皮质激素。分别以中文或引文检索词的相关名称或别称制订检索式进行检索。

1.3数据提取和质量评价 所有检索引文的标题和摘要由两位研究者(蒋慧平和周立立)独立筛选，并相互交叉核对筛选出的可能相关的研究。如果存在分歧，通过讨论协商解决，对于通过讨论协商不能解决的，则交给第3位研究者(江洪)决定是否采纳。数据的提取包括一般信息、参与者基线特征、试验设计、干预措施、结果及结论。然后，相同的两位研究者独立评估纳入研究的方法学质量。通过讨论解决存在的大部分差异，个别讨论不能解决的差异交由第3位研究者解决。使用Cochrane系统干预手册(版本5.1.0，http：//www.handbook.cochrane.org)[4]中的建议进行质量评价，评价内容主要为随机分配的方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性(主要包括失访或退出的报道)、选择性报告研究结果(主要包括是否存在意向性分析)。并以A、B、C的梯度表示其质量等级，其主要内容如下[5-9]：如果完全能满足以上评价标准，并且各种偏倚发生的可能最小，为A级；只有部分能满足以上质量评价标准，并且偏倚发生的可能性为中度，则为B级；完全不能满足以上的质量评价标准，并且偏倚发生的可能性为高度，则为C级。

2 结 果

2.1文献检索结果、数据提取及质量评价 本研究共检索获得相关文献284篇，通过初筛、复筛等最终纳入11篇文献[12-22]，流程图见图1，纳入研究的基本特征见表1。10篇文献[12,14-22]中明确提及“随机”字样，1篇[13]未明确提及“随机”字样或描述分组的随机性，其中只有3篇[14,17-18]明确阐明随机方法是由随机数字表格法产生分组，1篇[15]明确阐明随机方法是按入院顺序产生分组，6篇[12,16,19-22]没有明确说明随机化方法，3篇[18-20]文献提到单盲原则；所有纳入研究均未明确报告退出/失访情况；所有纳入研究均未阐明隐藏分配方案。本研究纳入的文献质量大多为中等，见表2,偏倚风险见图2。

2.2异质性检验及Meta分析结果 纳入11项研究[12-22]以总有效率为结局指标，各研究间无显著异质性(P=0.76，I2=0%)，因此选用固定效应模型，结果显示，与全身用糖皮质激素相比，耳后注射甲泼尼龙治疗方案在改善突发性耳聋患者有效率方面差异有统计学意义，试验组疗效优于对照组(OR=3.18，95%CI2.13～4.76，P<0.000 01)。见图3。

图1 文献筛选流程及结果

纳入研究发表年份诊断样本量(例)试验组对照组干预措施试验组对照组易虹[12]2017全聋型突发性聋2121耳后注射甲泼尼龙+常规常规+地塞米松(静脉)许鹏等[13]2017全聋型突发性聋2025耳后注射甲泼尼龙+常规常规+甲泼尼龙(静脉)陆雪等[14]2016突发性耳聋3535耳后注射甲泼尼龙+常规常规+地塞米松(静脉)、甲泼尼龙(口服)胡跃[15]2016突发性耳聋2120耳后注射甲泼尼龙+常规常规+甲泼尼龙(静脉)张永强[16]2015突发性耳聋2525耳后注射甲泼尼龙+常规常规+地塞米松(静脉)吴思恩等[17]2015突发性耳聋4238耳后注射甲泼尼龙+常规常规+口服甲泼尼龙覃宏康等[18]2015突发性耳聋3032耳后注射甲泼尼龙+常规常规+地塞米松(静脉)、甲泼尼龙(口服)高宝玉等[19]2014突发性耳聋4242耳后注射甲泼尼龙+常规常规+地塞米松(静脉)陈金霞等[20]2014突发性耳聋3537耳后注射甲泼尼龙+常规常规+地塞米松(静脉)张运波等[21]2012突发性耳聋2828耳后注射甲泼尼龙+常规常规+地塞米松(静脉)吴真[22]2017突发性耳聋5555耳后注射甲泼尼龙常规+地塞米松(静脉)

常规：表示抗病毒、抗凝、改善微循环及营养神经等方面常规治疗(不含激素)

(续表1)

表2 纳入研究的方法学质量评价

图2 偏倚风险评估结果

图3 试验组与对照组治疗突发性耳聋疗效比较的森林图

2.3亚组分析

2.3.1不同全身用糖皮质激素 将纳入的11项研究[12-22]按照一般资料中对照组中全身用糖皮质激素的不同进行分组：A组[12,16,19-22](试验组为耳后注射甲泼尼龙+常规治疗或耳后注射甲泼尼龙，对照组为地塞米松全身用药+常规治疗)，B组[13,15,17](试验组为耳后注射甲泼尼龙+常规治疗，对照组为常规治疗+甲泼尼龙全身用药)，C组[14,18](试验组为耳后注射甲泼尼龙+常规治疗，对照组为常规治疗+地塞米松全身用药，后停地塞米松，换用甲泼尼龙全身用药)。各研究间及亚组间无异质性(P>0.1，I2≤50%)，均选用固定效应模型，结果显示分别与不同全身用糖皮质激素相比，耳后注射甲泼尼龙治疗方案在改善患者总有效率方面差异均有统计学意义：A组试验组疗效优于对照组(OR=2.73，95%CI1.56～4.78，P=0.000 4)；B组试验组疗效优于对照组(OR=3.59，95%CI1.45～8.92，P=0.006)；C组试验组疗效优于对照组(OR=3.89，95%CI1.82～8.31，P=0.000 4)，见图4。

2.3.2不同频段听力提高情况 在亚组分析中，纳入研究中有2篇[12-13]文献的研究对象均为全聋型突发性耳聋，以总有效率为结局指标时，两项研究间无异质性(P=0.64，I2=0%)，选用固定效应模型，结果显示，试验组疗效优于对照组(OR=4.07，95%CI1.55～10.68，P=0.004)。以不同频段听力提高值为结局指标：125～250 Hz时，两项研究间无异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示，试验组听力提高值较对照组明显(MD=15.25，95%CI13.18～17.32，P<0.000 01)；125～500 Hz时，两项研究间无异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示，试验组听力提高值较对照组明显(MD=14.90，95%CI13.06～16.74，P<0.000 01)；500～2 000 Hz 时，两项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=95%)，由于该分析纳入研究较少，且研究人群较少，所以考虑异质性较大与以上情况可能有关，采用随机效应模型，结果显示试验组听力提高值较对照组无明显优势(MD=6.49，95%CI-0.37～13.35，P=0.06)；4 000～8 000 Hz时，两项研究间异质性较大(P<0.000 1，I2=94%)，同样考虑异质性较大原因同上，采用随机效应模型，结果显示试验组听力提高值较对照组无明显优势(MD=8.72，95%CI-1.08～18.52，P=0.08)；250～4 000 Hz时，两项研究间异质性仍较大(P<0.000 01，I2=96%)，考虑异质性较大原因同上，采用随机效应模型，结果显示试验组听力提高值较对照组无明显优势(MD=7.59，95%CI-0.25～15.43，P=0.06)。

2.4安全性分析 纳入的11篇文献中，试验组的不良反应：未提及不良反应的文献7篇[12-15,17,19,22]，1篇[16]提及耳后注射部位疼痛，但未具体说明，1篇[20]概述无明显不良反应，2篇[18,21]具体描述了不良反应情况，主要表现为注射部位疼痛、短暂性眩晕症状等，均能耐受，所有文献均未提及出现明显不良反应；对照组不良反应所有文献均未明确提出。

2.5敏感性分析 敏感性分析采用逐篇排除文献，总有效率的结局指标有11篇[12-22]， 逐篇排除文献发现异质性无明显改变。将OR值和95%CI的效应指标改为相对危险度(relative risk,RR)值和95%CI作为本研究的效应指标，以总有效率为结局指标时，各研究间无异质性(P=0.10，I2=37%)，采用固定效应模型，结果显示试验组疗效仍优于对照组(RR=1.25，95%CI1.16～1.36，P<0.000 01)，提示本Meta分析结果较为稳健。

图4根据不同全身用糖皮质激素进行亚组分析的森林图

2.6发表偏倚评估 本Meta分析对纳入的11篇[12-22]文献总有效率的OR绘制漏斗图，结果显示,各点基本呈对称性分布，提示无明显发表偏倚,见图5，由于本Meta分析无明显发表偏倚，所以未使用剪补法进行评估。

3 讨 论

突发性耳聋的病因不明，关于突发性聋的病因假说有病毒感染、耳蜗微循环障碍、自身免疫性疾病、耳蜗内膜结构破裂(膜迷路积水以及毛细胞损伤)等[23-26]。由于突发性聋病因尚不清楚， 故其治疗方法主要集中在应用糖皮质激素、抗病毒、抗炎、抗凝、改善微循环及营养神经等方面[27-28]，但是部分患者即使及时接受这些治疗后效果也不理想，寻找新的治疗方法已成为耳科临床研究的热点。杨晓琦等[29]首次通过进行耳后局部注射复方倍他米松治疗顽固性低频型感音神经性聋研究，证实耳后给药疗效显著。随后耳后给药作为一种新型的给药途径逐渐受到临床重视，这种给药方式不仅可用于首次发病的突发性耳聋，也可成为一些经常规治疗失败后的补救治疗方法[30-32]或合并有高血压、糖尿病及消化道溃疡等激素禁忌证的突发性耳聋患者的替代治疗[33-35]。Parnes等[36]研究表明与全身给药相比，局部(鼓室内)给药后豚鼠氢化可的松、甲泼尼龙和地塞米松对耳蜗液的渗透率均高于全身给药，其中甲泼尼龙具有最佳优势，其局部浓度高，存留时间长。全身用激素(通过静脉内、肌内或口服途径)不能用于治疗内耳障碍，因为血迷路屏障限制了分子从动静脉循环渗入内耳的大小和浓度[37]，全身不良反应由于在内耳内达到治疗浓度和持续时间所需的高剂量，限制了对患有消化性溃疡、糖尿病、高血压和骨质疏松症等病症患者全身给药的适用性。另外针对鼓室给药方案，往往对患者及操作医师均有很高的要求。因为鼓室给药需要经鼓膜穿刺，其需要更为专业的医师操作，并且鼓膜穿刺具有鼓膜穿孔、鼓膜不愈合、中耳腔感染等并发症，有些患者往往不愿接受，不易普及。并且药物经蜗窗进入内耳的剂量难以控制，存在持续给药效果不稳定、个体差异等缺点[38-39]。另外，药物可经咽鼓管流失影响其吸收[39]，从而降低疗效。而耳后注射给药操作简单方便，经简单培训后护士及非耳科医师都可以操作，容易普及，现有的临床研究表明其安全可靠、疗效显著。其作用机制可能为循环途径及渗透途径。前者认为耳后注射的药物经耳后静脉、乳突导静脉汇入乙状窦后再扩散至内淋巴囊，并进入内耳[20,40]。后者认为可能通过中耳、内耳之间的血管、淋巴管、神经、骨缝、膜性分隔等结构的组织间隙渗透至内耳[20]。

图5 试验组与对照组治疗突发性耳聋疗效比较的漏斗图

本Meta分析结果显示，试验组治疗效果优于对照组。但是纳入的研究中大多未明确提及不良反应，少数提及不良反应的研究又缺乏原始具体数据，只有个别研究描述了不良反应并明确列出具体数据，由于目前数据较少，故有待未来研究数据充足后再对耳后注射甲泼尼龙的安全性进行Meta分析。由于纳入文献之间具有差异性，因此本研究进行了亚组分析。文献中最主要的差异在于对照组中全身用糖皮质激素的种类不同，通过亚组分析显示分别与不同全身用糖皮质激素相比，耳后注射甲泼尼龙治疗方案在改善患者总有效率方面有优势。有2篇文献纳入的研究对象均为全聋型突发性耳聋，分析结果显示试验组疗效优于对照组，而且对低频听力的提高贡献明显，但这一结果仅由2个研究佐证，可信度有待未来更多的研究进一步证明。关于11篇文献的特征还有很多，如常规药物种类、剂量、疗程、疗效评定时间各有区别，但各个区别的数据由于较少，不能进行有效的分组，因此无法进一步进行亚组分析。另外，突发性耳聋的严重程度不同、经治疗后不同频率段的听力恢复情况等很多文献均没有明确地列出分析，使纳入的文献不能很好地进行分组。

本研究敏感性分析中，采用逐篇排除文献、改变效应指标，差异仍有统计学意义(P<0.05)。而发表偏倚评估的漏斗图基本对称，表明本Meta分析无明显发表偏倚。但本研究还存在一些不足：纳入的文献主要为中文文献(本研究对于部分中文文献翻译后收录入外文数据库的英文文献为避免翻译误差，纳入原中文文献)，部分文献质量偏低，并且虽然存在外文文献，但也是相对应的中文文献翻译后收录入外文数据库，缺乏国外研究，可能会对本研究结果的稳定性及可靠性造成影响，所以需要更多高质量的研究加以验证。

综上所述，耳后注射甲泼尼龙治疗突发性耳聋的疗效优于全身用糖皮质激素，但是未来尚需更多的高质量研究进行论证。耳后注射甲泼尼龙治疗突发性耳聋的治疗方式，通过局部给药的方式使内耳药物达到有效治疗浓度，从而达到较好的疗效，并且不会像全身用糖皮质激素那样带来较多的不良反应。但是由于目前该治疗方式还处于临床试验阶段，本Meta分析得出的结论还需进一步探究，有待更多高质量的研究进一步验证，为未来突发性耳聋的治疗提供指导意义。